CAPLEXIB 200 VNA (TIM-TRANG)

Trong dữ liệu cuối cùng (đã được đánh giá) từ các thử nghiệm APC và PreSAP ở những bệnh nhân được điều trị bằng celecoxib 400 mg mỗi ngày trong tối đa 3 năm (dữ liệu tổng hợp từ cả hai thử nghiệm; xem phần “Đặc tính dược lực học” cho kết quả từ các thử nghiệm riêng lẻ), so với giả dược cho nhồi máu cơ tim là 7,6 trường hợp trên 1000 bệnh nhân (ít gặp) và không trường hợp cho đột quỵ (loại không được biết đến) so với giả dược.

Báo cáo về các tác dụng không mong muốn nghi ngờ

Báo cáo các tác dụng không mong muốn nghi ngờ sau khi ủy quyền cho sản phẩm thuốc là rất quan trọng. Nó cho phép tiếp tục theo dõi sự cân bằng lợi ích/rủi ro của sản phẩm thuốc. Các chuyên gia chăm sóc sức khỏe được yêu cầu báo cáo bất kỳ tác dụng không mong muốn nghi ngờ nào thông qua Chương trình Thẻ vàng tại www.mhra.gov.uk/yellowcard hoặc tìm kiếm Thẻ vàng MHRA trong Google Play hoặc Apple App Store.

Quá liều và cách xử trí

Không có kinh nghiệm lâm sàng về quá liều. Liều đơn lên đến 1200 mg và nhiều liều lên đến 1200 mg hai lần mỗi ngày đã được dùng cho các đối tượng khỏe mạnh trong chín ngày mà không có tác dụng không mong muốn đáng kể về mặt lâm sàng. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, chăm sóc y tế hỗ trợ thích hợp ví dụ bằng cách loại bỏ thuốc ở dạ dày, giám sát lâm sàng và nếu cần thiết, điều trị triệu chứng. Lọc máu không phải là một phương pháp loại bỏ sản phẩm thuốc hiệu quả do liên kết protein cao.

Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc kháng viêm không steroid.

Mã ATC: M01AH01.

Cơ chế hoạt động

Celecoxib là một chất ức chế chọn lọc COX-2 dùng đường uống, trong phạm vi liều lâm sàng (200-400 mg mỗi ngày). Không có sự ức chế có ý nghĩa thống kê của COX-1 (được đánh giá là ức chế ex vivo của sự hình thành thromboxan B2 (TxB2) được quan sát thấy trong phạm vi liều này ở những tình nguyện viên khỏe mạnh.

Hiệu ứng dược động học

Cyclooxygenase chịu trách nhiệm tạo ra prostaglandin. Hai isoform, COX-1 và COX-2, đã được xác định. COX-2 là isoform của enzym đã được chứng minh là gây ra bởi các kích thích gây viêm và được coi là chịu trách nhiệm chính cho việc tổng hợp các chất trung gian prostanoid của đau, viêm và sốt. COX-2 cũng tham gia vào quá trình rụng trứng, cấy ghép và đóng ống động mạch, điều hòa chức năng thận và chức năng hệ thần kinh trung ương (cảm ứng sốt, nhận thức đau và chức năng nhận thức). Nó cũng có thể đóng một vai trò trong việc chữa lành vết loét. COX-2 đã được xác định trong các mô xung quanh loét dạ dày ở người nhưng sự liên quan của nó đối với việc chữa lành vết loét vẫn chưa được thiết lập.

Sự khác biệt trong hoạt động chống tiểu cầu giữa một số COX-1 ức chế NSAID và các chất ức chế chọn lọc COX-2 có thể có ý nghĩa lâm sàng ở những bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc huyết khối. Các chất ức chế chọn lọc COX-2 làm giảm sự hình thành prostacyclin toàn thân (và do đó có thể có thể tác động nội mô) mà không ảnh hưởng đến huyết khối tiểu cầu.

Celecoxib là một pyrazol thay thế diaryl, về mặt hóa học tương tự như các sulfonamides loại non-arylamin (ví dụ: thiazides, furosemid) và khác với arylamin sulfonamides (ví dụ: sulfamethoxizol và các kháng sinh sulfonamid khác).

Một số tác dụng phụ thuộc vào liều lượng trên sự hình thành TxB2 đã được quan sát thấy sau liều cao của celecoxib. Tuy nhiên, ở những đối tượng khỏe mạnh, trong các nghiên cứu nhỏ nhiều liều với 600 mg hai lần một ngày (gấp ba lần liều khuyến cáo cao nhất) celecoxib không có tác dụng trên kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu so với giả dược.

Hiệu quả lâm sàng và an toàn

Một số nghiên cứu lâm sàng đã được thực hiện để xác nhận hiệu quả và an toàn trong viêm xương khớp, viêm khớp dạng thấp và viêm khớp nối khớp. Celecoxib được đánh giá để điều trị viêm và đau xương khớp đầu gối và hông ở khoảng 4200 bệnh nhân với giả dược và các thử nghiệm kiểm soát tích cực trong thời gian lên đến 12 tuần. Nó cũng được đánh giá để điều trị viêm và đau viêm khớp dạng thấp ở khoảng 2100 bệnh nhân với giả dược và các thử nghiệm kiểm soát tích cực trong thời gian lên đến 24 tuần. Celecoxib với liều hàng ngày 200 mg – 400 mg giúp giảm đau trong vòng 24 giờ sau khi dùng thuốc. Celecoxib đã được đánh giá để điều trị triệu chứng viêm đốt sống dính khớp ở 896 bệnh nhân với giả dược và các thử nghiệm kiểm soát tích cực trong thời gian lên đến 12 tuần. Celecoxib ở liều 100 mg hai lần một ngày, 200 mg một lần mỗi ngày, 200 mg hai lần một ngày và 400 mg một lần một ngày trong các nghiên cứu này đã chứng minh sự cải thiện đáng kể về đau, tình trạng bệnh toàn cơ thể và chức năng trong viêm khớp nối.

Năm nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm soát, mù đôi đã được tiến hành bao gồm nội soi đường tiêu hóa theo phác đồ ở khoảng 4.500 bệnh nhân không bị loét ban đầu (liều celecoxib từ 50 mg - 400 mg hai lần một ngày). Trong mười hai tuần nghiên cứu nội soi celecoxib (100 - 800 mg mỗi ngày) có liên quan đến nguy cơ loét dạ dày ruột thấp hơn đáng kể so với naproxen (1000 mg mỗi ngày) và ibuprofen (2400 mg mỗi ngày). Dữ liệu không nhất quán so với diclofenac (150 mg mỗi ngày). Trong hai trong số các nghiên cứu kéo dài 12 tuần, tỷ lệ bệnh nhân bị loét dạ dày ruột nội soi không khác biệt đáng kể giữa giả dược và celecoxib 200 mg hai lần một ngày và 400 mg hai lần một ngày.

Trong một nghiên cứu kết quả tiềm năng an toàn lâu dài (thời gian từ 6 đến 15 tháng, nghiên cứu CLASS), 5800 bệnh nhân viêm xương khớp và 2200 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đã nhận được celecoxib 400 mg hai lần một ngày (gấp 4 lần và gấp 2 lần liều viêm xương khớp và viêm khớp dạng thấp được đề nghị), ibuprofen 800 mg ba lần một ngày hoặc diclofenac 75 mg hai lần một ngày (cả ở liều điều trị). Hai mươi hai phần trăm bệnh nhân đăng ký dùng axit acetylsalicylic liều thấp đồng thời (≤ 325 mg/ngày), chủ yếu để dự phòng CV. Đối với các vết loét phức tạp, điểm đánh giá chính (được định nghĩa là xuất huyết tiêu hóa, thủng hoặc tắc nghẽn) celecoxib không khác biệt đáng kể so với ibuprofen hoặc diclofenac riêng lẻ. Ngoài ra đối với nhóm NSAID kết hợp không có sự khác biệt đáng kể về mặt thống kê đối với các vết loét phức tạp (nguy cơ tương đối 0,77, 95% CI 0,41-1,46, dựa trên toàn bộ thời gian nghiên cứu). Đối với điểm đánh giá kết hợp, loét phức tạp và có triệu chứng, tỷ lệ mắc bệnh thấp hơn đáng kể ở nhóm celecoxib so với nhóm NSAID, nguy cơ tương đối 0,66, 95% CI 0,45-0,97 nhưng không phải giữa celecoxib và diclofenac. Những bệnh nhân dùng axit acetylsalicylic liều thấp và đồng thời có tỷ lệ loét phức tạp cao gấp 4 lần so với những người chỉ dùng celecoxib. Tỷ lệ giảm đáng kể về mặt lâm sàng trong haemoglobin (>2 g/dL), được xác nhận bằng xét nghiệm lặp lại, thấp hơn đáng kể ở bệnh nhân dùng celecoxib so với nhóm NSAID, nguy cơ tương đối 0,29, 95% CI 0,17- 0,48. Tỷ lệ mắc bệnh này thấp hơn đáng kể với celecoxib được duy trì có hoặc không sử dụng axit acetylsalicylic.

Trong một nghiên cứu an toàn ngẫu nhiên 24 tuần ở những bệnh nhân tiềm năng ≥ 60 tuổi hoặc có tiền sử loét dạ dày [người sử dụng axit acetylsalicylic (ASA) bị loại trừ], tỷ lệ bệnh nhân giảm haemoglobin (≥ 2 g/dL) và/hoặc haematocrit (≥ 10 %) nguồn gốc GI được xác định hoặc giả định thấp hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày (N = 2238) so với bệnh nhân được điều trị bằng diclofenac SR 75 mg hai lần mỗi ngày cộng với omeprazol 20 mg mỗi ngày một lần (N = 2246) (0,2 % so với 1,1 % đối với nguồn gốc GI được xác định, p = 0,004; 0,4 % so với 2,4 % đối với nguồn gốc GI giả định, p = 0,0001). Tỷ lệ biến chứng GI biểu hiện lâm sàng như thủng, tắc nghẽn hoặc xuất huyết rất thấp mà không có sự khác biệt giữa các nhóm điều trị (4-5 mỗi nhóm).

An toàn tim mạch - nghiên cứu dài hạn liên quan đến các đối tượng có polyp tuyến lẻ tẻ

Hai nghiên cứu liên quan đến các đối tượng có polyp tuyến lẻ tẻ đã được tiến hành với celecoxib là thử nghiệm APC và thử nghiệm PreSAP. Trong thử nghiệm APC, đã có sự gia tăng liên quan đến liều lượng trong điểm đánh giá tổng hợp của các trường hợp tử vong CV, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (xét nghiệm) với celecoxib so với giả dược trong 3 năm điều trị. Thử nghiệm PreSAP đã không chứng minh được nguy cơ gia tăng đáng kể về mặt thống kê đối với cùng một điểm đánh giá.

Trong thử nghiệm APC, rủi ro tương đối so với giả dược về tử vong CV, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ là 3,4 (95% CI 1,4 - 8,5) với celecoxib 400 mg hai lần mỗi ngày và 2,8 (95% CI 1,1 - 7,2) với celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày. Tỷ lệ trong 3 năm lần lượt là 3,0% (20/671 đối tượng) và 2,5% (17/685 đối tượng), so với 0,9% (6/679 đối tượng) đối với giả dược. Sự gia tăng cho cả hai nhóm liều celecoxib so với giả dược chủ yếu là do tăng tỷ lệ nhồi máu cơ tim.

Trong thử nghiệm PreSAP, nguy cơ tương đối so với giả dược cho cùng một điểm đánh giá này là 

1,2 (95% CI 0,6 - 2,4) với celecoxib 400 mg mỗi ngày một lần so với giả dược. Tỷ lệ tích lũy này trong 3 năm lần lượt là 2,3% (21/933 đối tượng) và 1,9% (12/628 đối tượng). Tỷ lệ nhồi máu cơ tim là 1,0% (9/933 đối tượng) với celecoxib 400 mg mỗi ngày một lần và 0,6% (4/628 đối tượng) với giả dược.

Dữ liệu từ một nghiên cứu dài hạn thứ ba, ADAPT (Thử nghiệm phòng chống viêm của bệnh Alzheimer), không cho thấy nguy cơ CV tăng đáng kể với celecoxib 200 mg hai lần một ngày so với giả dược. Nguy cơ tương đối so với giả dược đối với một điểm đánh giá tổng hợp tương tự (tử vong CV, nhồi máu cơ tim, đột quỵ) là 1,14 (95% CI 0,61 - 2,15) với celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày. Tỷ lệ nhồi máu cơ tim là 1,1% (8/717 bệnh nhân) với celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày và 1,2% (13/1070 bệnh nhân) với giả dược.

Đánh giá ngẫu nhiên tiềm năng về an toàn tích hợp celecoxib so với ibuprofen hoặc naproxen (PRECISION)

Nghiên cứu PRECISION là một nghiên cứu mù đôi về an toàn tim mạch ở viêm khớp xương (OA) hoặc viêm khớp dạng thấp (RA) bệnh nhân có hoặc có nguy cơ cao mắc bệnh tim mạch so sánh celecoxib (200-400 mg mỗi ngày) với naproxen (750-1000 mg mỗi ngày) và ibuprofen (1800-2400 mg mỗi ngày). Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) là một tổng hợp độc lập của các trường hợp đe doạ tính mạng liên quan tim mạch (bao gồm tử vong xuất huyết), nhồi máu cơ tim không gây tử vong hoặc đột quỵ không gây tử vong. Nghiên cứu được lên kế hoạch với 80% tác động để đánh giá sự chênh lệch. Tất cả bệnh nhân được kê đơn esomeprazol (20-40 mg) để bảo vệ dạ dày. Những bệnh nhân đang dùng aspirin liều thấp được phép tiếp tục điều trị, ở mức cơ bản gần một nửa số đối tượng đang dùng aspirin. Các điểm đánh giá ban đầu và chính bao gồm kết quả tim mạch, tiêu hóa và thận. Liều trung bình là 209 ± 37 mg/ngày đối với celecoxib, 2045 ± 246 đối với ibuprofen và 852 ± 103 đối với naproxen.

Về điểm đánh giá chính, celecoxib, so với naproxen hoặc ibuprofen, đáp ứng tất cả bốn yêu cầu, xem Bảng 2.

Các dữ liệu khác bao gồm kết quả tim mạch, tiêu hóa và thận. Ngoài ra, có một nghiên cứu dài 4 tháng tập trung vào tác dụng của ba sản phẩm thuốc đối với huyết áp được đo bằng thiết bị theo dõi (ABPM).

Bảng 2. Phân tích tổng hợp APTC