CLORAZER

R_x Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

CLORAZER

Clopidogrel 75 mg

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Để xa tầm tay trẻ em

1. Thành phần công thức thuốc:

Mỗi viên nén bao phim chứa:

- Dược chất: Clopidogrel (dưới dạng Clopidogrel bisulfat)..........................................75,00 mg

- Tá dược: Lactose, Polyvinyl pyrrolidon K30, Avicel pH 101, Natri starch glycolat, Magnesi stearat, Aerosil, Hydroxypropylmethyl cellulose 606, Hydroxypropylmethyl cellulose 615, Titan dioxyd, Talc, Ponceau 4 Red, Đỏ oxyd sắt, Polyethylen glycol 6000.

2. Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

3. Chỉ định

- Hội chứng mạch vành cấp tính (ACS):

+ CLORAZER được chỉ định để giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim (MI) và đột quỵ ở bệnh nhân ACS không có đoạn ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định [UA]/nhồi máu cơ tim không ST chênh lên [NSTEMI]), bao gồm những bệnh nhân được chăm sóc y tế và được tái thông mạch vành. CLORAZER nên được dùng kết hợp với aspirin.

+ CLORAZER được chỉ định để giảm tỷ lệ nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp có ST chênh lên (STEMI) đang được chăm sóc y tế. CLORAZER nên được dùng kết hợp với aspirin.

- MI gần đây, đột quỵ gần đây hoặc bệnh động mạch ngoại biên:

+ Ở những bệnh nhân có bệnh động mạch ngoại biên hoặc có tiền sử nhồi máu cơ tim (MI) hoặc đột quỵ gần đây, CLORAZER được chỉ định để giảm tỷ lệ MI và đột quỵ.

4. Liều lượng và cách dùng

Hội chứng mạch vành cấp tính:

Ở những bệnh nhân cần tác dụng chống kết tập tiểu cầu trong vòng vài giờ, bắt đầu dùng CLORAZER với một liều nạp 300 mg đường uống và sau đó tiếp tục với liều 75 mg x 1 lần/ngày. Bắt đầu dùng CLORAZER mà không có liều nạp sẽ làm chậm hình thành tác dụng chống kết tập tiểu cầu vài ngày.

MI gần đây, đột quỵ gần đây hoặc bệnh động mạch ngoại biên:

75 mg x 1 lần/ngày dùng đường uống mà không cần liều nạp.

*Sử dụng thuốc ở các đối tượng đặc biệt:

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của CLORAZER trên trẻ em chưa được thiết lập.

Một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng với giả dược (CLARINET) không chứng minh được lợi ích lâm sàng của clopidogrel ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ mắc bệnh tim bẩm sinh có tím được giảm nhẹ với shunt động mạch phổi. Các yếu tố có thể góp phần vào kết quả này là liều clopidogrel, dùng đồng thời clopidogrel với aspirin và việc bắt đầu điều trị muộn sau khi giảm nhẹ với shunt. Không thể loại trừ rằng một thử nghiệm với một thiết kế khác sẽ chứng minh lợi ích lâm sàng trên các bệnh nhân này.

Người cao tuổi

Trong tổng số đối tượng ở các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng CAPRIE và CURE, khoảng 50% bệnh nhân được điều trị bằng CLORAZER từ 65 tuổi trở lên, 15% là 75 tuổi trở lên. Ở thử nghiệm COMMIT, khoảng 58% bệnh nhân được điều trị bằng CLORAZER từ 60 tuổi trở lên, 26% trong số đó từ 70 tuổi trở lên.

Nguy cơ các biến cố chảy máu khi dùng CLORAZER cùng với aspirin so với giả dược dùng cùng aspirin theo nhóm tuổi được cung cấp trong Bảng 1 và Bảng 2 cho các thử nghiệm CURE và COMMIT, (xem Tác dụng không mong muốn (ADR)). Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.

Suy thận

Kinh nghiệm còn hạn chế ở bệnh nhân suy thận nặng và trung bình (xem phần Các đặc tính dược lực học).

Suy gan

Không cần điều chỉnh liều lượng ở bệnh nhân suy gan (xem phần Các đặc tính dược lực học).

5. Chống chỉ định

- Biểu hiện chảy máu:

CLORAZER được chống chỉ định ở những bệnh nhân chảy máu do bệnh lý hoạt động như loét dạ dày tá tràng hoặc xuất huyết nội sọ.

- Quá mẫn:

CLORAZER được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn (ví dụ phản vệ) với clopidogrel hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc (xem Tác dụng không mong muốn (ADR)).

6. Cảnh báo và thận trọng

Giảm tác động chống kết tập tiểu cầu ở bệnh nhân suy giảm chức năng CYP2C19

Clopidogrel là một tiền chất. Sự ức chế kết tập tiểu cầu bởi clopidogrel được thực hiện thông qua một chất chuyển hóa có hoạt tính. Sự chuyển hóa của clopidogrel thành chất chuyển hóa có hoạt tính có thể bị giảm do các biến dị di truyền trong CYP2C19 (xem Cảnh báo đóng khung).

Sự chuyển hóa của clopidogrel có thể bị giảm do các thuốc ức chế CYP2C19, như omeprazole hoặc esomeprazole. Tránh sử dụng đồng thời CLORAZER với omeprazole hoặc esomeprazole vì cả hai đều làm giảm đáng kể tác động chống kết tập tiểu cầu của CLORAZER (xem Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác).

Nguy cơ xuất huyết

Thienopyridines, bao gồm cả CLORAZER, làm tăng nguy cơ xuất huyết. Thienopyridines ức chế kết tập tiểu cầu trong suốt thời gian tồn tại của tiểu cầu (7-10 ngày). Bởi vì thời gian bán thải của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ngắn, có thể phục hồi quá trình cầm máu bằng liệu pháp tiểu cầu ngoại sinh; tuy nhiên, truyền tiểu cầu trong vòng 4 giờ với liều nạp hoặc 2 giờ với liều duy trì có thể kém hiệu quả.

Ngừng sử dụng CLORAZER

Ngừng dùng CLORAZER làm tăng nguy cơ biến cố tim mạch. Nếu CLORAZER phải tạm thời ngừng dùng (ví dụ: để điều trị chảy máu hoặc phẫu thuật có nguy cơ chảy máu nghiêm trọng), hãy bắt đầu dùng lại CLORAZER càng sớm càng tốt. Khi có thể, ngừng liệu pháp CLORAZER trong năm ngày trước khi tiến hành phẫu thuật. Tiếp tục dùng CLORAZER ngay sau khi được cầm máu.

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP)

TTP, đôi khi gây tử vong, đã được báo cáo sau khi sử dụng CLORAZER một thời gian ngắn (< 2 tuần). TTP là một tình trạng nghiêm trọng cần được điều trị khẩn cấp bao gồm cả điện di (trao đổi huyết tương). Nó được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu, thiếu máu tán huyết vi mạch (các tế bào hồng cầu bị phân mảnh nhìn thấy trên phết tế bào ngoại vi), rối loạn thần kinh, rối loạn chức năng thận và sốt (xem Tác dụng không mong muốn (ADR)).

Phản ứng chéo giữa các Thienopyridines

Quá mẫn bao gồm phát ban, phù mạch hoặc phản ứng huyết học đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng CLORAZER, kể cả những bệnh nhân có tiền sử quá mẫn hoặc phản ứng huyết học với các thienopyridin khác (xem Chống chỉ định và Tác dụng không mong muốn (ADR)).

7. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai

Nguy cơ trên thai kỳ: mức độ B.

Các nghiên cứu về sinh sản được thực hiện trên chuột cống và thỏ với liều lên đến tương ứng 500 và 300 mg/kg/ngày, (65 và 78 lần so với liều khuyến cáo hàng ngày cho con người, dựa trên mg/m2), không cho thấy bằng chứng làm giảm khả năng sinh sản hoặc độc tính trên thai do clopidogrel. Tuy nhiên, không có nghiên cứu đầy đủ và có kiểm soát ở phụ nữ mang thai. Vì các nghiên cứu về sinh sản trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng của con người, chỉ sử dụng CLORAZER trong thời kỳ mang thai khi thực sự cần thiết.

Phụ nữ cho con bú

Các nghiên cứu trên chuột cống cho thấy clopidogrel và/hoặc các chất chuyển hóa của nó được bài tiết qua sữa. Người ta vẫn chưa biết clopidogrel có bài tiết qua sữa người mẹ hay không. Do nhiều loại thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và clopidogrel có khả năng gây tác dụng không mong muốn nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ, nên quyết định ngừng cho con bú hay ngừng thuốc, cân nhắc đến tầm quan trọng của thuốc đối với người mẹ.

8. Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc

Chưa có bằng chứng về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc.

9. Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác

Chất ức chế CYP2C19

Clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần bởi CYP2C19. Sử dụng đồng thời thuốc ức chế hoạt động của enzym này dẫn đến giảm nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và giảm ức chế tiểu cầu (xem Cảnh báo và thận trọng).

Omeprazol hoặc Esomeprazol

Tránh sử dụng đồng thời CLORAZER với omeprazol hoặc esomeprazol. Trong các nghiên cứu lâm sàng, omeprazol được chứng minh là làm giảm đáng kể tác động chống kết tập tiểu cầu của CLORAZER khi dùng đồng thời hoặc cách nhau 12 giờ. Sự giảm tác động chống kết tập tiểu cầu tương tự cũng được quan sát thấy với esomeprazol khi dùng đồng thời với CLORAZER. Dexlansoprazol, lansoprazol và pantoprazol ít ảnh hưởng đến hoạt động chống kết tập tiểu cầu của CLORAZER hơn omeprazol hoặc esomeprazol (xem Cảnh báo và thận trọng; Các đặc tính dược động học).

Opioids

Cũng như với các chất ức chế P2Y12 đường uống khác, việc dùng đồng thời các chất chủ vận opioid làm chậm và giảm sự hấp thu của clopidogrel, có lẽ là do làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày, dẫn đến giảm nồng độ trong máu của các chất chuyển hóa của clopidogrel (xem Các đặc tính dược động học). Cân nhắc việc sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu ngoài đường tiêu hóa ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp tính cần dùng đồng thời morphin hoặc các chất chủ vận opioid khác và clopidogrel.

Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs)

Dùng chung CLORAZER và NSAIDs làm tăng nguy cơ xuất huyết tiêu hóa.

Warfarin (cơ chất của CYP2C9)

Mặc dù việc sử dụng clopidogrel 75 mg mỗi ngày không làm thay đổi dược động học của S-warfarin (cơ chất của CYP2C9) hoặc INR ở bệnh nhân điều trị với warfarin dài hạn, dùng chung CLORAZER với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu vì CLORAZER và warfarin tác dụng độc lập trên sự cầm máu.

Tuy nhiên, ở nồng độ cao in vitro, clopidogrel ức chế CYP2C9.

SSRI và SNRI

Vì các chất ức chế tái hấp thu chọn lọc serotonin (SSRI) và các chất ức chế tái hấp thu serotonin norepinephrine (SNRI) ảnh hưởng đến hoạt tính tiểu cầu, việc dùng đồng thời SSRI và SNRI với clopidogrel có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Repaglinide (cơ chất của CYP2C8)

Chất chuyển hóa acyl-β-glucuronid của clopidogrel là chất ức chế mạnh CYP2C8. CLORAZER có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương của các thuốc chuyển hóa chủ yếu qua CYP2C8, do đó cần điều chỉnh liều và theo dõi thích hợp.

CLORAZER làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương của repaglinide từ 3,9 lần đến 5,1 lần (xem Các đặc tính dược động học). Tránh sử dụng đồng thời repaglinide với CLORAZER. Nếu không thể tránh sử dụng đồng thời, bắt đầu dùng repaglinide ở liều 0,5 mg trước mỗi bữa ăn và không vượt quá tổng liều hàng ngày là 4 mg. Có thể cần tăng tần suất theo dõi glucose trong khi sử dụng đồng thời.

10. Tác dụng không mong muốn (ADR)

Các tác dụng không mong muốn nghiêm trọng của CLORAZER:

- Chảy máu (xem Cảnh báo và thận trọng).

- Ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (xem Cảnh báo và thận trọng).

Các thử nghiệm lâm sàng:

Bởi vì các thử nghiệm lâm sàng được tiến hành trong các điều kiện và thời gian theo dõi rất khác nhau, tỷ lệ tác dụng không mong muốn quan sát được trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc không thể so sánh trực tiếp với tỷ lệ trong các thử nghiệm lâm sàng của một loại thuốc khác và có thể không phản ánh được tỷ lệ quan sát trong thực tế.

CLORAZER đã được đánh giá về độ an toàn trên 54.000 bệnh nhân, trong đó có hơn 21.000 bệnh nhân điều trị từ một năm trở lên. Các tác dụng không mong muốn quan trọng về mặt lâm sàng được quan sát thấy trong các thử nghiệm so sánh CLORAZER dùng cùng aspirin so với giả dược dùng cùng aspirin và các thử nghiệm so sánh khi chỉ dùng CLORAZER với khi chỉ dùng aspirin được thảo luận dưới đây.

Sự chảy máu

Thử nghiệm CURE

Trong thử nghiệm CURE, sử dụng CLORAZER cùng với aspirin có liên quan đến sự gia tăng chảy máu nghiêm trọng (chủ yếu tại đường tiêu hóa và tại các vị trí bị thương) so với dùng giả dược cùng với aspirin (xem Bảng 1). Tỷ lệ xuất huyết nội sọ (0,1%) và chảy máu gây tử vong (0,2%) là như nhau ở cả hai nhóm. Các trường hợp chảy máu khác được báo cáo thường xuyên hơn trong nhóm clopidogrel là chảy máu cam, tiểu máu và bầm tím.

Tỷ lệ chảy máu tổng thể được mô tả trong Bảng 1.

Bảng 1: Tỷ lệ các biến chứng chảy máu trong thử nghiệm CURE (% bệnh nhân)

*Đe dọa tính mạng và các loại chảy máu nghiêm trọng khác.

† Dẫn đến việc nghiên cứu thuốc bị gián đoạn.

Thử nghiệm COMMIT

Trong thử nghiệm COMMIT, tỷ lệ chảy máu nghiêm trọng tương tự được quan sát thấy ở các nhóm CLORAZER và giả dược, cả hai đều được dùng aspirin (xem Bảng 2).

Bảng 2: Tỷ lệ xuất hiện các biến cố chảy máu trong thử nghiệm COMMIT (% bệnh nhân)

*Chảy máu nghiêm trọng là chảy máu não hoặc chảy máu ngoài não được cho là đã gây tử vong hoặc cần phải truyền máu.

Thử nghiệm CAPRIE (CLORAZER vs aspirin)

Trong thử nghiệm CAPRIE, xuất huyết tiêu hóa xảy ra với tỷ lệ 2,0% ở những người dùng CLORAZER so với 2,7% ở những người dùng aspirin; xuất huyết phải nhập viện lần lượt là 0,7% và 1,1%. Tỷ lệ xuất huyết nội sọ là 0,4% đối với CLORAZER so với 0,5% đối với aspirin. Các biến cố chảy máu khác được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm CLORAZER là chảy máu cam và tụ máu.

Các tác dụng không mong muốn khác

Trong thử nghiệm CURE và CHARISMA, khi so sánh CLORAZER dùng cùng aspirin với khi chỉ dùng aspirin, không có sự khác biệt về tỷ lệ các tác dụng không mong muốn (ngoài chảy máu) giữa CLORAZER và giả dược.

Trong thử nghiệm CAPRIE, so sánh CLORAZER với aspirin, tình trạng ngứa xảy ra thường xuyên hơn ở những người dùng CLORAZER. Không có sự khác biệt về tỷ lệ các tác dụng không mong muốn (ngoài chảy máu).

*Biến cố xảy ra trong thực tế sử dụng CLORAZER

Các tác dụng không mong muốn sau đây đã được xác định trong quá trình sử dụng CLORAZER sau phê duyệt. Bởi vì những phản ứng này được báo cáo một cách tự nguyện từ một quần thể có quy mô không xác định, không phải lúc nào cũng có thể dự đoán chắc chắn tần suất của chúng hoặc thiết lập mối quan hệ nhân quả với việc dùng thuốc.

Xuất huyết, bao gồm cả những trường hợp gây tử vong, đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng CLORAZER.

• Rối loạn hệ bạch huyết và máu: Mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản/giảm bạch cầu, ban xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP), bệnh ưa chảy máu A mắc phải (hemophilia A).

• Rối loạn tiêu hóa: Viêm đại tràng (bao gồm viêm loét đại tràng hoặc viêm đại tràng lymphocytic), viêm tụy, viêm miệng, loét dạ dày/tá tràng, tiêu chảy.

• Rối loạn chung và tình trạng tại nơi sử dụng thuốc: Sốt.

• Rối loạn gan mật: Suy gan cấp, viêm gan (không lây nhiễm), xét nghiệm chức năng gan bất thường.

• Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng quá mẫn, phản ứng phản vệ, bệnh huyết thanh.

• Rối loạn cơ xương, mô liên kết và xương: Đau cơ, đau khớp, viêm khớp.

• Rối loạn hệ thần kinh: Rối loạn vị giác, nhức đầu, mất vị giác.

• Rối loạn tâm thần: Lú lẫn, ảo giác.

• Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Co thắt phế quản, viêm phổi kẽ, viêm phổi tăng bạch cầu ái toan.

• Rối loạn thận và tiết niệu: Tăng nồng độ creatinin.

• Rối loạn da và mô dưới da: Ban sần, ban đỏ hoặc tróc da, mày đay, viêm da bóng nước, chàm, hoại tử thượng bì nhiễm độc, hội chứng Stevens-Johnson, hội chứng mụn mủ ngoại ban tổng quát cấp tính (AGEP), phù mạch, hội chứng quá mẫn do thuốc, phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS), ban đỏ đa dạng, lichen phẳng, ngứa toàn thân.

• Rối loạn mạch máu: Viêm mạch, hạ huyết áp.

11. Quá liều và cách xử trí

Sự ức chế tiểu cầu bởi CLORAZER là không thuận nghịch và sẽ kéo dài suốt thời gian tồn tại của tiểu cầu. Quá liều sau khi dùng clopidogrel có thể dẫn đến biến chứng chảy máu. Một liều clopidogrel đường uống ở 1500 hoặc 2000 mg/kg gây chết chuột nhắt và chuột cống và ở 3000 mg/kg cho khỉ đầu chó.

Các triệu chứng của ngộ độc cấp tính là nôn mửa, kiệt sức, khó thở và xuất huyết đường tiêu hóa ở động vật.

Dựa trên tính hợp lý sinh học, truyền tiểu cầu có thể khôi phục khả năng đông máu.

12. Các đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu.

Mã ATC: B01AC04.

Cơ chế tác động:

Clopidogrel là một chất ức chế hoạt hóa và kết tập tiểu cầu thông qua liên kết không thuận nghịch của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel với vị trí P2Y12 của thụ thể ADP trên tiểu cầu.

Clopidogrel phải được chuyển hóa bởi các enzym CYP450 để tạo ra chất chuyển hóa có hoạt tính ức chế kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự gắn kết của adenosine diphosphate (ADP) vào thụ thể P2Y12 trong tiểu cầu, dẫn đến ức chế sự hoạt hóa phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, do đó ức chế kết tập tiểu cầu. Sự ức chế này là không thuận nghịch. Do đó, các tiểu cầu tiếp xúc với chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel bị ảnh hưởng trong suốt thời gian tồn tại còn lại của tiểu cầu (khoảng 7 đến 10 ngày). Sự kết tập tiểu cầu gây ra bởi các chất chủ vận không phải ADP cũng bị ức chế bởi sự khuếch đại hoạt hóa tiểu cầu do ADP bị ngăn chặn.

Sự ức chế kết tập tiểu cầu phụ thuộc liều và có thể thấy sau 2 giờ uống một liều CLORAZER. Liều lặp lại 75 mg CLORAZER mỗi ngày ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP vào ngày đầu tiên và sự ức chế đạt đến trạng thái ổn định giữa ngày 3 và ngày 7. Ở trạng thái ổn định, mức độ ức chế trung bình quan sát được với liều 75 mg CLORAZER mỗi ngày là từ 40% đến 60%. Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần trở lại giá trị ban đầu sau khi ngừng điều trị, thường trong khoảng 5 ngày.

Người cao tuổi

Người cao tuổi (≥ 75 tuổi) và người trẻ khỏe mạnh tương tự nhau đối với tác động kết tập tiểu cầu.

Bệnh nhân suy thận

Sau khi dùng liều lặp lại 75 mg CLORAZER mỗi ngày, bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin từ 5 đến 15 mL/phút) và người suy thận trung bình (độ thanh thải creatinin từ 30 đến 60 mL/phút) cho thấy mức độ thấp (25%) sự ức chế kết tập tiểu cầu khởi phát bởi ADP.

Bệnh nhân suy gan

Sau khi dùng liều lặp lại 75 mg CLORAZER mỗi ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, sự ức chế kết tập tiểu cầu khởi phát bởi ADP tương tự như ở người khỏe mạnh.

Giới tính

Trong một nghiên cứu nhỏ so sánh giữa nam và nữ, nhận thấy sự ức chế kết tập tiểu cầu khởi phát bởi ADP ít hơn ở phụ nữ.

13. Các đặc tính dược động lực

Clopidogrel là một tiền chất và được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính dược lý và chất chuyển hóa không có hoạt tính.

Sự hấp thu

Sau khi uống một liều và lặp lại 75 mg mỗi ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh chóng.

Hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết qua nước tiểu của các chất chuyển hóa của clopidogrel.

Ảnh hưởng của thức ăn

CLORAZER có thể được dùng cùng với thức ăn hoặc không. Trong một nghiên cứu ở các đối tượng nam giới khỏe mạnh khi dùng CLORAZER 75 mg mỗi ngày cùng với bữa sáng tiêu chuẩn, sự ức chế kết tập tiểu cầu khởi phát bởi ADP đã giảm ít hơn 9%. AUC_0-24 của chất chuyển hóa có hoạt tính không thay đổi khi có thức ăn, trong khi C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính giảm 57%. Kết quả tương tự cũng được nhận thấy khi dùng liều nạp 300 mg CLORAZER cùng với bữa sáng nhiều chất béo.

Chuyển hóa

Clopidogrel được chuyển hóa rộng rãi theo hai con đường chuyển hóa chính: một con đường qua trung gian esterase và dẫn đến sự thủy phân thành một dẫn xuất acid cacboxylic không hoạt tính (85% các chất chuyển hóa) và một con đường qua trung gian nhiều enzym cytochrom P450. Đầu tiên, các cytochrom sẽ oxy hóa clopidogrel thành chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hóa tiếp theo của chất chuyển hóa trung gian 2-oxo clopidogrel dẫn đến hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính, một dẫn xuất thiol của clopidogrel. Chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành chủ yếu bởi CYP2C19 với sự đóng góp của một số enzym CYP khác, bao gồm CYP1A2, CYP2B6 và CYP3A. Chất chuyển hóa có hoạt tính thiol liên kết nhanh chóng và không thuận nghịch với các thụ thể của tiểu cầu, do đó ức chế sự kết tập tiểu cầu trong suốt thời gian tồn tại còn lại của tiểu cầu.

C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính cao gấp đôi sau khi dùng một liều nạp 300 mg clopidogrel so với sau bốn ngày dùng liều duy trì 75 mg. C_max đạt được khoảng 30 đến 60 phút sau khi dùng thuốc. Trong khoảng liều từ 75 đến 300 mg, dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính khác tỷ lệ với liều lượng: liều gấp 4 lần dẫn đến C_max và AUC gấp 2 lần và 2,7 lần tương ứng.

Thải trừ

Sau khi uống clopidogrel đánh dấu ¹⁴C ở người, khoảng 50% của tổng độ phóng xạ được bài tiết qua nước tiểu và khoảng 46% qua phân trong 5 ngày sau khi dùng thuốc.

Sau một liều uống 75 mg, clopidogrel có thời gian bán thải khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 30 phút.

Tương tác thuốc

*Ảnh hưởng của các loại thuốc khác đối với CLORAZER:

Clopidogrel được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có hoạt tính một phần bởi CYP2C19. Sử dụng đồng thời các chất ức chế enzym này làm giảm nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và giảm sự ức chế tiểu cầu.

Thuốc ức chế bơm proton (PPI)

Ảnh hưởng của thuốc ức chế bơm proton (PPI) với nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính clopidogrel sau khi dùng nhiều liều CLORAZER 75 mg được đánh giá trong các nghiên cứu tương tác thuốc được trình bày trong Hình 1.

Hình 1: Nồng độ trong huyết tương của các chất chuyển hóa có hoạt tính của Clopidogrel sau nhiều liều CLORAZER 75 mg hoặc dùng CLORAZER cùng với thuốc ức chế bơm Proton (PPI)

  Dùng đồng thời PPI             Ảnh hưởng đến AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính

                                                           Trung bình và khoảng tin cậy 90%

 Thay đổi so với khi chỉ dùng CLORAZER

Các thông số dược lực học và dược động học đo được trong các nghiên cứu này cho thấy CLORAZER tương tác nhiều nhất với omeprazol và ít nhất với dexlansoprazol.

Opioids

Dùng đồng thời 5 mg morphin tiêm tĩnh mạch với liều nạp 600 mg clopidogrel ở người lớn khỏe mạnh làm giảm 34% AUC và C_max của các chất chuyển hóa thiol của clopidogrel. Kết tập tiểu cầu trung bình cao hơn 2 đến 4 giờ khi dùng đồng thời với morphin.

*Ảnh hưởng của CLORAZER đối với các loại thuốc khác:

Các nghiên cứu in vitro đã chỉ ra rằng chất chuyển hóa glucuronid của clopidogrel là một chất ức chế mạnh CYP2C8. Dùng đồng thời repaglinide với CLORAZER làm tăng nồng độ trong huyết tương của repaglinide (AUC_0-24) lên 5,1 lần sau liều nạp (300 mg) và 3,9 lần vào ngày thứ 3 của liều duy trì (75 mg) CLORAZER (xem Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác).

14. Gen dược lý học

CYP2C19 tham gia vào việc hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính và chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và tác dụng chống kết tập tiểu cầu, được đo bằng các xét nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau tùy theo kiểu gen CYP2C19. Những bệnh nhân đồng hợp tử về các alen không có chức năng của gen CYP2C19 được gọi là “nghèo chuyển hóa qua CYP2C19”. Khoảng 2% bệnh nhân người da trắng và 4% bệnh nhân người da đen là những người nghèo chuyển hóa; tỷ lệ nghèo chuyển hóa cao hơn ở bệnh nhân châu Á (ví dụ 14% người Trung Quốc). Các xét nghiệm có sẵn để xác định bệnh nhân là người nghèo chuyển hóa CYP2C19.

Một nghiên cứu chéo ở 40 đối tượng khỏe mạnh, 10 đối tượng trong bốn nhóm chuyển hóa CYP2C19, đánh giá dược động học và đáp ứng chống kết tập tiểu cầu bằng cách sử dụng 300 mg, tiếp theo là 75 mg mỗi ngày và 600 mg, tiếp theo là 150 mg mỗi ngày, mỗi lần trong tổng cộng 5 ngày. Giảm nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa có hoạt tính và giảm sự ức chế kết tập tiểu cầu đã được quan sát thấy ở những người nghèo chuyển hóa so với các nhóm khác.

Bảng 3: Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính và đáp ứng chống kết tập tiểu cầu theo tình trạng chuyển hóa qua CYP2C19

*Nhóm chuyển hóa trung gian có một alen không chức năng.

†Nhóm chuyển hóa cực nhanh có ít nhất một alen tăng chức năng.

(‡) Ức chế kết tập tiểu cầu với 5 mcM ADP; giá trị lớn hơn cho thấy sự ức chế tiểu cầu mạnh hơn.

(§) Phosphoprotein kích thích giãn mạch - chỉ số phản ứng tiểu cầu; giá trị nhỏ hơn cho thấy sự ức chế tiểu cầu mạnh hơn.

Các giá trị là trung bình (SD).

15. Độc tính phi lâm sàng

Khả năng gây ung thư, đột biến, suy giảm khả năng sinh sản

Không có bằng chứng về khả năng gây khối u khi clopidogrel được sử dụng trong 78 tuần cho chuột nhắt và 104 tuần cho chuột cống với liều lượng lên đến 77 mg/kg mỗi ngày, với nồng độ thuốc trong huyết tương > 25 lần ở người dùng liều khuyến cáo hàng ngày là 75 mg.

Clopidogrel không gây độc gen trong bốn thử nghiệm in vitro (thử nghiệm Ames, thử nghiệm sửa chữa DNA trong tế bào gan chuột cống, thử nghiệm đột biến gen trong nguyên bào sợi của chuột đồng Trung Quốc và phân tích nhiễm sắc thể trong giai đoạn metaphase của tế bào lympho người) và trong một thử nghiệm in vivo (thử nghiệm vi nhân bằng đường uống ở chuột nhắt).

Clopidogrel được phát hiện là không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của chuột cống đực và chuột cống cái ở liều uống lên đến 400 mg/kg mỗi ngày (gấp 52 lần liều khuyến cáo cho người, dựa trên mg/m2).

16. Quy cách đóng gói: Hộp 3 vỉ, vỉ 10 viên nén bao phim.

17. Điều kiện bảo quản: Bảo quản thuốc ở nơi khô, thoáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

18. Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

19. Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc: Tiêu chuẩn cơ sở.

Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất thuốc:

CÔNG TY CỔ PHẦN US PHARMA USA

Lô B1-10, Đường D2, Khu công nghiệp Tây Bắc Củ Chi, ấp Bàu Tre 2, xã Tân An Hội, Huyện Củ Chi, Thành phố Hồ Chí Minh.

Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết, xin liên hệ số điện thoại 028-37908860