RIVAMAX 10

R_x Thuốc này chỉ dùng theo đơn thuốc

Rivaroxaban 10 mg

Đọc kỹ hướng dẫn sử dụng trước khi dùng

Để xa tầm tay trẻ em

1.   Thành phần công thức thuốc

Mỗi viên nén bao phim chứa:

-  Thành phần dược chất: Rivaroxaban ....................... 10,00 mg.

-  Thành phần tá dược: Lactose khan, microcrystalline cellulose  M102, natri lauryl sufat, natri croscarmellose, magnesi stearat, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 606, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 615, talc, titan dioxyd, polyethylen glycol (PEG) 6000, tartazin yellow lake, red iron oxid, yellow iron oxid.

2.   Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

Mô tả dạng bào chế: Viên nén tròn, bao phim màu hồng.

3.   Chỉ định điều trị

- Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối.

- Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), và phòng ngừa tái phát DVT và PE ở người lớn.

4.   Liều lượng và cách dùng

Liều lượng:

Phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) ở người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối

Liều khuyến cáo là 10 mg rivaroxaban, uống 1 lần/ngày. Liều khởi đầu nên được dùng trong vòng 6-10 giờ sau phẫu thuật với điều kiện tình trạng cầm máu đã được kiểm soát.

Thời gian điều trị phụ thuộc vào nguy cơ của từng bệnh nhân đối với thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đã được xác định bởi các loại phẫu thuật chỉnh hình.

• Đối với bệnh nhân sau tiến hành đại phẫu thuật khớp háng, nên được điều trị trong 5 tuần.

• Đối với bệnh nhân sau tiến hành đại phẫu thuật khớp gối, nên được điều trị trong 2 tuần.

Nếu bệnh nhân quên 1 liều thuốc, phải uống liều RIVAMAX 10 ngay khi nhớ ra và ngày hôm sau phải tiếp tục uống thuốc một lần mỗi ngày như lúc trước.

Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT) và thuyên tắc phổi (PE), và phòng ngừa tái phát DVT và PE ở người lớn

Liều khuyến cáo điều trị khởi đầu DVT hoặc PE cấp tính là 15 mg, 2 lần/ngày trong 3 tuần đầu tiên, tiếp theo uống 20 mg x 1 lần/ngày để tiếp tục điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE.

Thời gian điều trị ngắn (ít nhất 3 tháng) cho bệnh nhân bị DVT/PE bị tác động bởi các yếu tố nguy cơ lớn nhất thời (như đại phẫu hoặc chấn thương gần đây). Thời gian điều trị dài hơn đối với bệnh nhân bị DVT/PE không bị tác động bởi các yếu tố nguy cơ lớn nhất thời hoặc bị DVT/PE không có yếu tố khởi phát hoặc tiền sử bị DVT/PE tái phát.

Khi chỉ định phòng ngừa kéo dài tái phát DVT và PE (sau khi đã hoàn thành ít nhất 6 tháng điều trị DVT/PE), liều khuyến cáo là 10 mg x 1 lần/ngày. Ở bệnh nhân có nguy cơ cao tái phát DVT/PE, như ở bệnh nhân có bệnh kèm theo phức tạp, hoặc bệnh nhân tiến triển tái phát DVT/PE trên liều phòng ngừa kéo dài rivaroxaban 10 mg x 1 lần/ngày, xem xét dùng liều rivaroxaban 20 mg x 1 lần/ngày. Thời gian điều trị và lựa chọn liều phụ thuộc vào từng bệnh nhân sau khi đánh giá cẩn thận lợi ích điều trị so với nguy cơ gây chảy máu.

Nếu bệnh nhân quên uống 1 liều 15 mg rivaroxaban trong chế độ liều 2 lần/ngày (ngày 1 - 21), bệnh nhân nên dùng rivaroxaban ngay để đảm bảo 30 mg/ngày. Trong trường hợp này, có thế uống 2 viên 15 mg cùng một lúc, và ngày hôm sau tiếp tục uống 15 mg đều đặn ngày 2 lần như thường lệ.

Nếu bệnh nhân quên 1 liều thuốc trong chế độ liều 1 lần/ngày, phải uống liều rivaroxaban ngay khi nhớ ra và ngày hôm sau phải tiếp tục uống thuốc 1 lần/ngày như khuyến cáo. Không nên dùng liều gấp đôi trong cùng 1 ngày để bù liều đã quên.

Khuyến cáo: Nên chọn dạng bào chế chia liều phù hợp cho mỗi lần sử dụng.

Chuyển đổi từ các chất đối kháng vitamin K (VKA) sang RIVAMAX 10

Đối với những bệnh nhân được điều trị DVT, PE và phòng ngừa tái phát, nên ngừng điều trị VKA và bắt đầu điều trị RIVAMAX 10 khi INR ≤ 2,5.

Khi bệnh nhân chuyển đổi từ VKA sang RIVAMAX 10, các giá trị INR sẽ tăng giả tạo sau khi uống RIVAMAX 10. INR này không có giá trị để đo hoạt tính chống đông của RIVAMAX 10, vì vậy không nên sử dụng giá trị này.

Chuyển đổi từ RIVAMAX 10 sang các chất đối kháng vitamin K (VKA)

Trong quá trình chuyển đổi từ RIVAMAX 10 sang VKA, có thể xảy ra tình trạng kháng đông không đầy đủ. Cần đảm bảo tình trạng kháng đông đầy đủ, liên tục trong quá trình chuyển đổi sang thuốc kháng đông thay thế. Cần lưu ý rằng RIVAMAX 10 có thể góp phần vào việc làm cho giá trị INR tăng lên.

Đối với bệnh nhân chuyển đổi từ RIVAMAX 10 sang VKA, nên dùng đồng thời VKA cho tới khi INR ≥ 2,0. Trong hai ngày đầu của thời gian chuyển đổi, nên sử dụng liều VKA tiêu chuẩn, tiếp đến là liều VKA dựa trên xét nghiệm INR. Trong trường hợp bệnh nhân dùng cả RIVAMAX 10 và VKA, không nên xét nghiệm INR trước 24 giờ sau liều trước đó hoặc trước khi dùng liều tiếp theo của RIVAMAX 10. Một khi RIVAMAX 10 bị gián đoạn, có thể tiến hành xét nghiệm INR với mức độ đáng tin cậy trong 24 giờ sau liều dùng cuối cùng.

Chuyển đổi từ các thuốc chống đông máu đường tiêm sang RIVAMAX 10 

Đối với bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông máu đường tiêm, ngưng dùng thuốc chống đông và bắt đầu RIVAMAX 10 từ 0 - 2 giờ trước thời gian dùng tiếp theo của thuốc tiêm (ví dụ heparin có trọng lượng phân tử thấp) hoặc tại thời điểm ngừng của một loại thuốc tiêm sử dụng liên tục (ví dụ tiêm tĩnh mạch heparin không phân đoạn).

Chuyển đổi từ RIVAMAX 10 sang các thuốc chống đông máu đường tiêm 

Tiêm thuốc chống đông máu liều đầu tiên vào thời điểm dùng liều RIVAMAX 10 tiếp theo.

Đối tượng đặc biệt

Suy thận

Dữ liệu lâm sàng hạn chế trên những bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 - 19 ml/phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng đáng kể. Vì vậy, nên thận trọng dùng RIVAMAX 10 cho những bệnh nhân này. Khuyến cáo không sử dụng ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15 ml/phút.

- Phòng ngừa VTE ở người lớn được phẫu thuật theo chương trình thay thế khớp háng hoặc khớp gối: Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 - 80 ml/phút) hoặc suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 30 - 49 ml/phút).

- Điều trị và phòng ngừa tái phát DVT và PE: Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 - 80 ml/phút).

Ở bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 30 - 49 ml/phút) hoặc suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 - 29 ml/phút): bệnh nhân nên được điều trị với liều 15 mg hai lần mỗi ngày trong 3 tuần đầu. Sau đó, khi liều khuyến cáo là 20 mg một lần mỗi ngày, nên cân nhắc giảm liều từ 20 mg một lần mỗi ngày xuống 15 mg một lần mỗi ngày nếu nguy cơ chảy máu của bệnh nhân được đánh giá cao hơn nguy cơ tái phát DVT và PE. Khuyến cáo về việc sử dụng liều 15 mg dựa trên mô hình dược động học và chưa được nghiên cứu trong môi trường lâm sàng này.

Khi liều khuyến cáo là 10 mg một lần mỗi ngày, không cần điều chỉnh liều so với liều khuyến cáo.

Suy gan: Chống chỉ định RIVAMAX 10 ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan vẽ mặt lâm sàng bao gồm cả những bệnh nhân xơ gan loại Child Pugh B và C.

Người cao tuổi: Không cần điều chỉnh liều.

Cân nặng: Không cần điều chỉnh liều theo cân nặng.

Giới tính: Không cần điều chỉnh liều theo giới tính.

Trẻ em: Sự an toàn và hiệu quả của RIVAMAX 10 ở trẻ em từ 0 - 18 tuổi chưa được thiết lập. Chưa có dữ liệu. Do vậy, không nên dùng RIVAMAX 10 cho trẻ em dưới 18 tuổi.

Cách dùng:

- RIVAMAX 10 được dùng bằng đường uống, uống cùng hoặc không cùng với thức ăn.

- Đối với bệnh nhân không thể nuốt nguyên viên, RIVAMAX 10 có thể được nghiền ra trộn với nước hoặc táo xay nhuyễn ngay trước khi dùng và được dùng bằng đường uống.

- Viên RIVAMAX 10 được nghiền ra có thể uống qua ống thông dạ dày, sau khi xác định ống đặt chính xác vị trí dạ dày. Thuốc nghiền ra được hòa vào một lượng nhỏ nước cho vào ống thông, sau đó cho thêm một ít nước để tráng ống.

5.   Chống chỉ định

RIVAMAX 10 chống chỉ định trong các trường hợp sau:

- Chống chỉ định ở bệnh nhân mẫn cảm với rivaroxaban hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.          - Chống chỉ định ở bệnh nhân đang chảy máu nghiêm trọng trên lâm sàng (như chảy máu nội sọ,    xuất huyết tiêu hóa).

- Chống chỉ định ở các bệnh nhân mắc bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu và nguy cơ chảy máu có liên quan về mặt lâm sàng kể cả những bệnh nhân xơ gan với xếp loại Child Pugh B và C.    - Chống chỉ định ở các bệnh nhân có tổn thương hoặc có bệnh lý, nếu được xem là một nguy cơ chảy máu nghiêm trọng. Điều này có thể bao gồm loét đường tiêu hóa hiện tại hoặc gần đây, xuất hiện khối u ác tính với nguy cơ chảy máu cao, gần đây có tổn thương não hoặc cột sống, gần đây có phẫu thuật não, cột sống hoặc mắt, xuất huyết nội sọ gần đây, được biết hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, dị dạng động tĩnh mạch, phình mạch máu hoặc các bất thường mạch máu lớn trong

cột sống hoặc nội sọ.

- Chống chỉ định ở các bệnh nhân dùng phối hợp với các thuốc chống đông như heparins không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử thấp (enoxaparin, dalteparin, vv…), các dẫn xuất heparin (fondaparinux, vv…), thuốc chống đông dạng uống (warfarin, dabigatran etexalate, apixaban, vv…), trừ các trường hợp đặc biệt trong liệu trình chuyển đổi thuốc kháng đông hoặc khi UFH được sử dụng ở liều cần thiết để duy trì catheter động hoặc tĩnh mạch trung tâm mở.

- Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của thuốc trên phụ nữ có thai. Các dữ liệu trên động vật

cho thấy rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai. Do đó, chống chỉ định RIVAMAX 10 trong suốt

thời gian mang thai.

- Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của thuốc trên phụ nữ cho con bú. Các dữ liệu trên động vật cho thấy rivaroxaban có bài tiết vào sữa mẹ. Vì vậy, chỉ sử dụng RIVAMAX 10 khi ngừng cho con bú.

6.   Cảnh báo và thận trọng

Các thuốc dùng đồng thời: 

Không sử dụng cho các bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống nấm nhóm azol tác dụng toàn thân (ví dụ ketoconazol) hoặc các thuốc chống HIV ức chế protease (ví dụ ritonavir). Các thuốc này ức chế mạnh cả CYP 3A4 và P-gp. Vì vậy có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương (trung bình cao gấp khoảng 2,6 lần) tới mức có thể gây tăng nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.

Thuốc chống nấm nhóm azole-fluconazole, một chất ức chế CYP3A4 vừa phải, tuy nhiên ít có tác dụng hơn trên sự phơi nhiễm RIVAMAX 10 và có thể được điều trị phối hợp.

Suy thận: 

Thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân suy thận trung bình (độ thanh thải creatinine 30-50 ml/phút) có sử dụng đồng thời các thuốc có thể làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương.

Nồng độ thuốc trong huyết tương có thể tăng lên đáng kể ở bệnh nhân suy thận nặng (trung bình gấp 1,6 lần), dẫn tới tăng nguy cơ chảy máu.

Do còn chưa có đầy đủ dữ liệu lâm sàng, cần thận trọng khi sử dụng cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine từ 30-15 ml/phút.

Không có số liệu lâm sàng về sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinine < 15 ml/phút). Vì vậy không khuyến cáo sử dụng cho các bệnh nhân này.

Bệnh nhân suy thận nặng hoặc tăng nguy cơ chảy máu và bệnh nhân đang dùng đồng thời đường toàn thân các thuốc chống nấm nhóm azol hoặc chống HIV nhóm ức chế protease cần được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu của biến chứng chảy máu sau khi bắt đầu điều trị.

Đều đặn tiến hành kiểm tra thực thể bệnh nhân, quan sát kỹ dẫn lưu vết mổ và định kỳ định lượng hemoglobin.
Phẫu thuật gãy xương khớp háng: 

Chưa được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng can thiệp ở bệnh nhân phẫu thuật gãy cổ xương đùi. Vì vậy, rivaroxaban không được khuyến cáo sử dụng ở những bệnh nhân này.

Nguy cơ chảy máu: 

Cũng giống như các thuốc chống huyết khối khác, cần được sử dụng hết sức thận trọng ở bệnh nhân có tăng các nguy cơ chảy máu như:

+ Rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải

+ Tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng không kiểm soát được

+ Bệnh loét đường tiêu hoá đang tiến triển

+ Bệnh mạch võng mạc do mạch máu

+ Chứng giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết phổi

Cần thận trọng ở bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ảnh hưởng tới sự cầm máu như các thuốc chống viêm không steroid (NSAID), thuốc chống kết tập tiểu cầu hoặc các thuốc chống huyết khối khác. Đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh loét đường tiêu hóa nên xem xét đến điều trị phòng ngừa thích hợp.

Bất cứ trường hợp tụt giảm hemoglobin hoặc giảm huyết áp nào không giải thích được cần phải tìm ra vị trí chảy máu.

Gây mê trục thần kinh não tủy (ngoài màng cứng/tủy sống):

Khi tiến hành gây mê trục thần kinh não tủy (ngoài màng cứng/tủy sống) hoặc chọc dò tủy sống ở bệnh nhân có sử dụng thuốc chống huyết khối để dự phòng biến chứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sẽ có nguy cơ bị khối máu tụ ở tủy sống hoặc ngoài màng cứng dẫn tới chứng liệt kéo dài.
Nguy cơ của các biến chứng này thậm chí còn tăng lên khi đặt catheter ngoài màng cứng hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc có ảnh hưởng tới sự cầm máu. Nguy cơ cũng tăng lên khi bị chấn thương hoặc chọc dò lặp lại tủy sống/ngoài màng cứng.

Cần thường xuyên theo dõi ở bệnh nhân những dấu hiệu và triệu chứng suy giảm thần kinh (ví dụ như tê hoặc yếu chân, rối loạn chức năng bàng quang và đại tràng). Nếu phát hiện có suy giảm thần kinh, cần chẩn đoán và điều trị kịp thời ngay cho bệnh nhân.

Bác sĩ cần cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ trước khi can thiệp vào trục thần kinh não tủy ở bệnh nhân có dùng thuốc chống đông hoặc phải dùng thuốc chống đông để ngăn ngừa huyết khối.
Không được rút catheter ngoài màng cứng sớm hơn 18 tiếng đồng hồ kể từ lần cuối cùng dùng RIVAMAX 10.

Nên sử dụng RIVAMAX 10 sớm nhất là 6 giờ sau khi rút catheter.

Nếu xảy ra tổn thương do chọc dò, cần trì hoãn việc sử dụng rivaroxaban tới 24 giờ sau.

Liều khuyến cáo trước và sau thủ thuật xâm lấn và can thiệp phẫu thuật khác ngoài phẫu thuật chỉnh hình khớp háng và khớp gối: 

Nếu cần phải có phẫu thuật hoặc thủ thuật xâm lấn, cần ngừng RIVAMAX 10 trước can thiệp ít nhất 24 giờ, nếu có thể và dựa trên quyết định lâm sàng của bác sỹ.

Nếu không thể trì hoãn thủ thuật, cần đánh giá nguy cơ tăng chảy máu so với mức độ khẩn cấp của can thiệp.

Sau thủ thuật xâm lấn hoặc can thiệp phẫu thuật, cần tiếp tục dùng lại RIVAMAX 10 càng sớm càng tốt khi tình trạng lâm sàng cho phép và khi cầm máu được thiết lập theo quyết định của bác sỹ điều trị.

Người cao tuổi: 

Nguy cơ xuất huyết có thể tăng theo độ tuổi.
Phụ nữ có khả năng mang thai: 

Chỉ sử dụng cho phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng các biện pháp tránh thai hiệu quả.
Ảnh hưởng tới khả năng lái xe và vận hành máy móc: 

Ngất và chóng mặt đã được báo cáo và có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và điều khiển máy móc. Bệnh nhân gặp những tác dụng ngoại ý này không nên lái xe hoặc điều khiển máy móc.

Tá dược:

Thuốc có chứa tá dược lactose do đó không nên sử dụng cho người không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp-lactase, rối loạn hấp thu glucose-galactose.

7.   Khả năng sinh sản, khi mang thai và cho con bú

Phụ nữ có khả năng mang thai

Chỉ sử dụng cho phụ nữ có khả năng mang thai có áp dụng các phương pháp tránh thai hiệu quả.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai

Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của thuốc trên phụ nữ mang thai.

Trên chuột và thỏ, rivaroxaban thể hiện độc tính đáng kể trên động vật mẹ với các thay đổi về nhau thai liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc (như biến chứng chảy máu), dẫn đến độc tính trên sinh sản. Không xác định được khả năng gây quái thai nguyên phát. Do nguy cơ chảy máu nội sinh và bằng chứng cho thấy rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai, chống chỉ định ở phụ nữ có thai.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú

Chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở phụ nữ cho con bú. Ở chuột, rivaroxaban được bài tiết vào sữa mẹ.

Vì vậy, chỉ sử dụng sau khi đã ngừng cho con bú.

Cần phải quyết định ngưng cho bú hoặc ngừng thuốc điều trị.

8.   Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc

Ngất và chóng mặt đã được báo cáo và có thể ảnh hưởng đến khả năng lái xe và điều khiển máy móc. Bệnh nhân gặp những tác dụng ngoại ý này không nên lái xe hoặc điều khiển máy móc.

9.   Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác

Tương tác dược động học: 

Rivaroxaban thải trừ chủ yếu theo đường cytochrom P450 (CYP 3A4, CYP 2J2) qua trung gian chuyển hoá tại gan và bài tiết qua thận dưới dạng không đổi, liên quan đến hệ thống vận chuyển P-glycoprotein (P-gp)/protein đối kháng ung thư vú (Bcrp).

+ Ức chế CYP: Rivaroxaban không ức chế CYP3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác.

+ Cảm ứng CYP: Rivaroxaban không cảm ứng CYP3A4 hoặc bất cứ đồng phân CYP chủ yếu nào khác.
+ Ảnh hưởng tới rivaroxaban: Việc sử dụng đồng thời RIVAMAX 10 với các chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh, có thể dẫn tới sự giảm thải trừ qua cả gan và thận, do đó sẽ làm tăng đáng kể nồng độ và thời gian tác dụng của thuốc.

Dùng đồng thời RIVAMAX 10 và thuốc chống nấm nhóm azol như ketoconazol (400 mg một lần/ngày), một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp, dẫn đến AUC trung bình ở trạng thái cân bằng của rivaroxaban tăng lên 2,6 lần và C_max trung bình tăng lên 1,7 lần, đồng thời tác dụng dược lực cũng tăng lên đáng kể.

Dùng đồng thời RIVAMAX 10 và thuốc ức chế protease HIV như ritonavir (600 mg, 2 lần/ngày) - một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và P-gp, giá trị trung bình AUC và C_max tương ứng tăng lên 2,5 và 1,6 lần, tác dụng dược lực cũng tăng lên đáng kể.

Vì vậy, không khuyến cáo sử dụng RIVAMAX 10 cho các bệnh nhân đang đồng thời sử dụng theo đường toàn thân các thuốc kháng nấm nhóm azol hoặc các thuốc chống nhóm ức chế protease.

Người ta cho rằng các chất có hoạt tính khác chỉ ức chế một trong các đường thải trừ rivaroxaban, hoặc là CYP3A4 hoặc là P-gp, sẽ làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương đến một mức độ ít hơn.

Clarithromycin (500 mg, 2 lần/ngày), được xem là một thuốc ức chế mạnh CYP3A4 và ức chế P-gp ở mức trung bình, làm tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1,5 lần và C_max tăng 1,4 lần. Sự tăng lên này cũng gần với biên độ biến thiên bình thường của các giá trị AUC và C_max nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.

Erythromycin (500 mg, 3 lần/ngày), ức chế CYP3A4 và P-gp ở mức độ trung bình, làm tăng giá trị trung bình của AUC và C_max  của rivaroxaban lên 1,3 lần. Sự tăng lên này cũng gần với biên độ biến thiên bình thường của các giá trị AUC và C_max nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.
Trên những đối tượng bệnh nhân suy thận mức độ nhẹ, erythromycin (500 mg, 3 lần/ngày) làm tăng 1,8 lần giá trị trung bình AUC của rivaroxaban và 1,6 lần C_max khi so sánh với đối tượng bệnh nhân chức năng thận bình thường không sử dụng thuốc đồng thời. Trên những đối tượng bệnh nhân suy thận mức độ trung bình, erythromycin làm tăng 2 lần giá trị trung bình AUC và 1,6 lần C_max khi so sánh với đối tượng bệnh nhân chức năng thận bình thường không sử dụng thuốc đồng thời.

Fluconazole (400mg, một lần/ngày), được xem là thuốc ức chế CYP3A4 vừa phải, làm tăng AUC trung bình của rivaroxaban lên 1,4 lần và tăng C_max trung bình lên 1,3 lần. Sự tăng lên này cũng gần với biên độ biến thiên bình thường của các giá trị AUC và C_max nên được cho là không có ý nghĩa lâm sàng.

Dùng đồng thời RIVAMAX 10 với chất cảm ứng CYP3A4 và P-gp mạnh như rifampicin dẫn đến AUC trung bình của rivaroxaban giảm khoảng 50% song song với giảm tác dụng dược lực học của thuốc. Dùng đồng thời RIVAMAX 10 với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (như phenytoin, carbamazepin, phenobarbiton hoặc St. John’s Wort) có thể cũng dẫn đến giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương. Nên thận trọng khi sử dụng đồng thời với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh.

Sự giảm nồng độ rivaroxaban trong huyết tương được coi là không có thích đáng về mặt lâm sàng đối với những bệnh nhân điều trị 10 mg 1 lần/ngày để phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (VTE) sau phẫu thuật theo chương trình chỉnh hình khớp háng và khớp gối.

Tương tác dược lực học:

+ Nhóm thuốc kháng đông: 

Sau khi sử dụng phối hợp enoxaparin (40 mg một liều duy nhất) và RIVAMAX 10 (10 mg một liều duy nhất), đã nhận thấy có tác dụng cộng thêm trên hoạt tính ức chế yếu tố Xa nhưng không có bất kỳ tác động cộng thêm test đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng tới dược động học của rivaroxaban.

Do nguy cơ chảy máu gia tăng, nên cần chú ý bệnh nhân nếu điều trị đồng thời với bất kỳ các thuốc chống đông khác.

+ NSAIDs/Các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu: 

Không kéo dài thời gian chảy máu liên quan lâm sàng sau khi dùng đồng thời rivaroxaban 15 mg và 500 mg naproxen. Tuy nhiên, có thể có những cá thể bệnh nhân có đáp ứng dược lực học mạnh mẽ hơn thế.

Không quan sát thấy tương tác dược động học hay dược lực học nào có ý nghĩa trên lâm sàng khi sử dụng phối hợp rivaroxaban với 500 mg acetylsalicylic acid.

Clopidogrel (liều khởi đầu 300 mg, sau đó dùng liều duy trì 75 mg) không gây ra tương tác dược động học với rivaroxaban 15 mg. Tuy nhiên trên một phân nhóm bệnh nhân có thấy tăng thời gian chảy máu không tương quan đến kết tập tiểu cầu, nồng độ P-selectin hay các mức độ thụ thể GPIIb/ IIIa.

Cần giám sát chặt chẽ nếu bệnh nhân được điều trị bệnh nhân đồng thời với NSAIDs (bao gồm acetylsalicylic acid) và thuốc ức chế kết tập tiểu cầu vì đây là các thuốc điển hình làm tăng nguy cơ chảy máu.

+ Warfarin: 

Việc chuyển đổi cho bệnh nhân từ warfarin (INR 2,0-3,0) sang rivaroxaban 20 mg hoặc từ rivaroxaban 20 mg sang warfarin (INR 2,0-3,0) làm tăng thời gian prothrombin/INR (Neoplastin) nhiều hơn là cộng thêm vào (các giá trị INR riêng lẻ được phát hiện lên đến 12), trong khi đối với những tác động lên trên aPTT, thì sự ức chế hoạt tính yếu tố Xa và thrombin nội sinh là cộng thêm vào.
Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của thuốc trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể sử dụng các test về hoạt tính ức chế yếu tố Xa, PiCT và HepTest do những xét nghiệm này không bị tác động bởi warfarin. Từ ngày thứ 4 sau khi dừng warfarin trở đi, tất cả các test (bao gồm PT, aPTT, ức chế hoạt tính yếu tố Xa và ETP) chỉ phản ánh tác dụng của thuốc.

Nếu muốn kiểm tra tác dụng dược lực học của thuốc trong giai đoạn chuyển đổi thuốc, có thể đo lường chỉ số INR ở thời điểm rivaroxaban đạt nồng độ đáy (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước đó) do ở thời điểm đó, rivaroxaban ảnh hưởng đến xét nghiệm ở mức độ nhỏ nhất.
Không ghi nhận tương tác dược động học giữa warfarin và RIVAMAX 10.

Thức ăn và thực phẩm từ sữa: 

RIVAMAX 10 có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Tương tác với các thông số xét nghiệm: 

Các xét nghiệm đo lường thông số đông máu (PT, aPTT, HepTest) được cho là sẽ bị ảnh hưởng bởi cơ chế tác dụng của thuốc.

10.    Tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR):

Bảng liệt kê các phản ứng có hại: Tần suất gặp các phản ứng có hại của thuốc được tóm tắt trong bảng dưới đây. Trong mỗi nhóm phân loại theo tần suất, các tác dụng không mong muốn được sắp xếp theo thứ tự mức độ nghiêm trọng giảm dần. Các nhóm phân loại tần suất được quy ước như sau: Rất hay gặp (≥1/10), Hay gặp (≥1/100 đến <1/10), Ít gặp (≥1/1000 đến <1/100), Hiếm gặp (≥1/10.000 đến <1/1000)

Các khảo sát sau khi thuốc đưa ra thị trường: Các phản ứng ngoại ý dưới đây được ghi nhận cùng với thời gian rivaroxaban lưu hành trên thị trường.

+ Các rối loạn hệ thống miễn dịch: phù mạch và phù dị ứng

+ Các rối loạn đường mật của gan: tắc mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan)

+ Các rối loạn hệ thống máu và bạch huyết: giảm tiểu cầu.

Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.

11.    Quá liều và cách xử trí:

Các trường hợp quá liều hiếm lên đến 600 mg đã được báo cáo không có biến chứng chảy máu hoặc các phản ứng bất lợi khác. Do sự hấp thu bị hạn chế, nên hiệu quả ở mức tối đa mà không có thêm sự tăng phơi nhiễm trong huyết tương trung bình có thể xảy ra ở liều trên liều điều trị 50 mg hoặc cao hơn.

Không có thuốc giải độc đặc hiệu đối kháng tác dụng dược lực học của rivaroxaban. Việc sử dụng than hoạt tính làm giảm hấp thu trong trường hợp quá liều có thể được xem xét. Do rivaroxaban gắn kết với protein trong huyết tương cao nên có thể không thẩm tách được.

Xử trí chảy máu: 

Nếu biến chứng chảy máu xảy ra ở bệnh nhân đang dùng rivaroxaban, thì cần trì hoãn việc uống thuốc tiếp theo hoặc cần ngưng điều trị thích hợp. Rivaroxaban có thời gian bán hủy khoảng 5 đến 13 giờ. Xử trí cho từng cá nhân tùy theo mức độ nghiêm trọng và vị trí xuất huyết. Điều trị triệu chứng thích hợp có thể được sử dụng khi cần thiết, chẳng hạn như nên ép cơ học (ví dụ như đối với chảy máu cam nặng), cầm máu phẫu thuật với các thủ thuật kiểm soát chảy máu, truyền dịch và hỗ trợ huyết động học, các sản phẩm máu (hồng cầu lắng hoặc huyết tương đông lạnh tươi tùy thuộc vào tình trạng thiếu máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) hoặc tiểu cầu.

Nếu chảy máu không thể kiểm soát bằng các biện pháp trên, thì dùng một chất thay đổi tiền đông máu đặc hiệu cần được xem xét, chẳng hạn như phức hợp prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin cô đặc được hoạt hóa (APCC) hoặc tái tổ hợp yếu tố VIIa (r-FVIIa). Tuy nhiên, hiện nay kinh nghiệm lâm sàng còn rất hạn chế với việc sử dụng các sản phẩm này trên những người đang dùng rivaroxaban.

Protamin sulfat và vitamin K sẽ không được xem là có ảnh hưởng đến hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban.

Kinh nghiệm còn hạn chế với acid tranexamic và không có kinh nghiệm với acid aminocaproic và aspirin ở người dùng rivaroxaban. Không có lý do khoa học cho lợi ích cũng như kinh nghiệm với desmopressin cầm máu toàn thân trên những người dùng rivaroxaban.

12.    Đặc tính dược lực học

Cơ chế tác dụng:

Rivaroxaban là chất ức chế chọn lọc cao và trực tiếp yếu tố Xa dùng theo đường uống.

Sự hoạt hóa yếu tố X thành yếu tố Xa (FXa) thông qua các con đường nội sinh và ngoại sinh giữ vai trò trung tâm trong dòng thác đông máu.

Tác dụng dược lực:

Sự ức chế yếu tố Xa phụ thuộc liều đã được quan sát thấy trên người. Thời gian prothrombin (PT) bị ảnh hưởng lệ thuộc theo liều rivaroxaban sử dụng có tương quan chặt chẽ với các nồng độ huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu dùng Neoplastin để thử. Các thuốc thử khác có thể cho kết quả khác nhau. Kết quả của PT được tính theo giây, bởi chỉ số INR (tỉ lệ chuẩn hóa quốc tế) chỉ được định chuẩn và có giá trị với coumarin và không thể sử dụng cho bất cứ thuốc chống đông khác. Ở những bệnh nhân trải qua đại phẫu chỉnh hình, tỉ lệ 5/95 đối với PT (Neoplastin) 2 – 4 giờ sau khi uống thuốc (tức là thời gian đạt tác dụng tối đa) trong giới hạn từ 13 tới 25 giây.

Thời gian hoạt hóa một phần thromboplastin (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc vào liều dùng, tuy nhiên không khuyến cáo sử dụng các chỉ số này để đánh giá tác dụng dược lực của rivaroxaban. Hoạt tính đối kháng yếu tố Xa cũng bị ảnh hưởng bởi rivaroxaban, tuy nhiên hiện chưa có chuẩn để đánh giá.

Không cần thiết phải theo dõi các tham số đông máu trong quá trình điều trị với RIVAMAX 10.

13.    Đặc tính dược động học

Hấp thu và sinh khả dụng: 

Rivaroxaban được hấp thu nhanh, với nồng độ tối đa (C_max) khoảng 2 - 4 giờ sau khi uống thuốc.

Sự hấp thu theo đường uống của rivaroxaban là gần như hoàn toàn và sinh khả dụng đường uống khá cao (80 - 100%) đối với liều thuốc viên 10 mg, bất kể ở điều kiện nhịn đói hay đã ăn. Dùng đồng thời với thức ăn không làm ảnh hưởng đến AUC hoặc C_max của rivaroxaban ở liều 10 mg. RIVAMAX 10 có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.

Tính biến thiên về dược động học của rivaroxaban ở mức vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) giới hạn từ 30% đến 40%.

Trong trường hợp dùng rivaroxaban qua con đường khác (ví dụ nghiền thuốc ra và đưa qua ống thông dạ dày), tránh đưa rivaroxaban đến đoạn xa hơn dạ dày vì điều này có thể làm giảm hấp thu và phơi nhiễm thuốc.

Tính sinh khả dụng (AUC và C_max) tương tự đối với viên rivaroxaban 20 mg nghiền ra và trộn với nước táo hoặc nước dùng đường uống qua ống thông dạ dày tiếp theo sau đó là bữa ăn lỏng so với uống toàn viên thuốc. Do đặc tính dược động học tương ứng với liều có thể dự đoán được của rivaroxaban, nên tính sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho liều rivaroxaban thấp hơn.

Phân bố: 

Thuốc gắn kết cao với protein trong huyết tương người, khoảng 92% đến 95%, chủ yếu với thành phần albumin. Thể tích phân bố ở mức vừa phải với V_ss khoảng 50L.

Chuyển hóa và thải trừ: 

Khoảng 2/3 liều rivaroxaban uống vào bị thoái biến do chuyển hóa, sau đó một nửa sẽ được thải trừ qua thận và phần còn lại qua phân. 1/3 liều dùng được thải trừ trực tiếp qua thận dưới dạng hoạt chất không đổi trong nước tiểu, chủ yếu qua sự bài tiết tích cực ở thận.

Rivaroxaban được chuyển hóa qua các cơ chế CYP 3A4, CYP 2J2 và cơ chế độc lập với CYP. Sự thoái biến do oxid hóa phân nửa morpholinon và thủy phân các liên kết amid là các vị trí sinh chuyển hóa chính. Dựa trên các nghiên cứu in vitro, rivaroxaban là chất nền của protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và Bcrp (protein kháng ung thư vú).

Rivaroxaban dạng không bị chuyển hóa là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người không có chất chuyển hóa tuần hoàn chủ yếu hoặc có hoạt tính nào. Với độ thanh thải cơ thể khoảng 10 L/giờ, có thể xếp rivaroxaban vào nhóm các thuốc thanh thải chậm. Sự thải trừ của rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán hủy từ 5 đến 9 giờ ở người trẻ tuổi và từ 11 đến 13 giờ ở người cao tuổi.

Người cao tuổi: 

Nồng độ thuốc trong huyết tương bệnh nhân cao tuổi cao hơn so với ở bệnh nhân trẻ tuổi với các giá trị AUC trung bình cao hơn khoảng 1,5 lần, chủ yếu là do giảm độ thanh thải qua thận và toàn phần.

Giới tính: 

Không có khác biệt về dược động học trên lâm sàng giữa bệnh nhân nam và nữ.

Cân nặng: 

Những bệnh nhân ở những thái cực trọng lượng cơ thể khác nhau (< 50 kg so với > 120 kg) chỉ có ảnh hưởng rất ít đến nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (< 25%).

Trẻ em (từ lúc sinh ra cho tới 18 tuổi): 

Độ an toàn và hiệu quả của thuốc ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được thiết lập.

Chủng tộc khác nhau: 

Không có sự khác biệt trên lâm sàng giữa các dân tộc người da trắng, Mỹ - Phi, Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, Nhật Bản hay Trung Quốc liên quan đến dược động học và dược lực học của thuốc.

Suy gan: 

Ảnh hưởng của sự gan tới dược động học của rivaroxaban đã được nghiên cứu trên các bệnh nhân được phân loại xếp loại Child Pugh, một quy trình chuẩn trong nghiên cứu phát triển lâm sàng. Mục đích cơ bản của xếp loại Child Pugh là để đánh giá tiên lượng của bệnh gan mạn tính, chủ yếu là xơ gan. Ở những bệnh nhân được dự định điều trị chống đông, thì khía cạnh quan trọng của gan là giảm tổng hợp các yếu tố đông máu bình thường tại gan. Do vấn đề này chỉ được đánh giá thông qua một trong số năm chỉ số lâm sàng/sinh hóa cấu thành hệ thống phân loại Child Pugh, nên nguy cơ chảy máu của bệnh nhân có thể không tương quan chặt chẽ với cách thức xếp loại này. Vì vậy, quyết định điều trị chống đông cho bệnh nhân sẽ độc lập với mức độ xếp loại Child Pugh.

RIVAMAX 10 chống chỉ định ở bệnh nhân có bệnh gan đi kèm với rối loạn đông máu, dẫn tới các nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.

Bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan nhẹ (phân loại Child Pugh A) chỉ bị thay đổi rất ít về dược động học của rivaroxaban (trung bình AUC của rivaroxaban gấp 1,2 lần), gần như có thể so sánh với nhóm chứng khỏe mạnh. Không ghi nhận thấy có sự khác biệt về đặc tính dược lực học giữa các nhóm này.

Ở bệnh nhân xơ gan với tổn thương gan trung bình (được xếp loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban tăng đáng kể, gấp 2,3 lần so với người tình nguyện khỏe mạnh do độ thanh thải của thuốc giảm đi đáng kể, cho thấy bệnh gan nghiêm trọng. AUC của phần thuốc tự do tăng lên 2,6 lần. Không có dữ liệu trên bệnh nhân suy gan nặng.

Sự ức chế hoạt tính của yếu tố Xa tăng lên với hệ số 2,6 khi so sánh với người tình nguyện khỏe mạnh, sự kéo dài thời gian PT cũng tăng lên tương tự với hệ số 2,1. Bệnh nhân suy gan trung bình thường nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn tới mối tương quan PK/PD giữa nồng độ thuốc và PT tăng dốc đứng hơn.

Hiện không có dữ liệu trên bệnh nhân Child Pugh C.

Suy giảm chức năng thận: 

Sự phơi nhiễm của rivaroxaban tăng lên, tương quan nghịch đảo với sự suy giảm chức năng thận, được đánh giá thông qua độ thanh thải creatinine.

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (CrCl: < 80 - 50 ml/phút), trung bình (CrCl: < 50 - 30 ml/phút) và nặng (CrCl: < 30 - 15 ml/phút), nồng độ rivaroxaban huyết tương (AUC) tăng lên gấp 1,4, 1,5 và 1,6 lần so với trên người tình nguyện khỏe mạnh.

Sự tăng tương ứng của hiệu quả dược lực học rõ ràng hơn.

Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa hoặc nặng, hoạt tính ức chế yếu tố Xa nói chung tăng lên với hệ số tương ứng 1,5, 1,9 và 2,0 khi so sánh với người tình nguyện khỏe mạnh, kéo dài PT cũng tăng tương tự với hệ số tương ứng là 1,3, 2,2 và 2,4.

Không có dữ liệu trên bệnh nhân với CrCl < 15 ml/phút.

Không khuyến cáo sử dụng thuốc cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 15 ml/phút. Sử dụng thận trọng trên bệnh nhân suy thận nặng có độ thanh thải creatinine 15-30 ml/phút.

14.    Quy cách đóng gói: Vỉ 10 viên. Hộp 3 vỉ; 5 vỉ; 10 vỉ; chai 50 viên; chai 100 viên; chai 200 viên.

15.    Điều kiện bảo quản: Bảo quản thuốc ở nơi khô, thoáng, nhiệt độ dưới 30⁰C, tránh ánh sáng.

16.    Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

17.    Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc: Tiêu chuẩn cơ sở.

Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất:

CÔNG TY CỔ PHẦN US PHARMA USA

Lô B1 – 10, Đường D2, Khu công nghiệp Tây Bắc Củ Chi – TP. Hồ Chí Minh – Việt Nam.

Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết, xin liên hệ số điện thoại 028-37908860