1.
Thành phần công thức thuốc:
Mỗi viên nén bao phim chứa:
-
Thành phần dược chất: Rivaroxaban............................................................... 2,50 mg.
-
Thành phần tá dược: Lactose khan, Microcrystalline cellulose M102, Natri lauryl sulfat, Natri croscarmellose, Magnesi Stearat,
Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 606, Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC)
615, Titan dioxyd, Talc, Polyethylen glycol (PEG) 6000, Yellow iron oxyd.
2.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
3.
Chỉ định:
RIVAMAX 2,5 được dùng phối hợp với acid acetylsalicylic (ASA) đơn trị liệu
hoặc với ASA kết hợp thêm clopidogrel hoặc ticlopidin để phòng ngừa các biến cố huyết
khối động mạch ở người lớn sau hội chứng vành cấp (ACS) có tăng các dấu ấn sinh
học của tim.
RIVAMAX 2,5 được dùng phối hợp với acid acetylsalicylic (ASA) để phòng ngừa các biến cố huyết khối
động mạch ở người lớn bị bệnh động mạch vành (CAD) hoặc bệnh động mạch ngoại
biên có triệu chứng (PAD) có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ.
4.
Liều lượng và cách dùng:
Liều dùng
Liều dùng được khuyến cáo là 2,5 mg
x 2 lần/ ngày.
ACS:
Bệnh
nhân dùng rivaroxaban 2,5 mg x 2
lần/ ngày cũng nên dùng hàng ngày 1 liều ASA từ 75-100 mg hoặc liều hàng ngày
75-100 mg ASA phối hợp với 1 liều hàng ngày 75 mg clopidogrel hoặc một liều
chuẩn hàng ngày của ticlopidin.
Việc điều
trị nên được đánh giá thường xuyên trên từng bệnh nhân được cân nhắc nguy cơ
thiếu máu cục bộ với nguy cơ chảy máu. Việc kéo dài thời gian điều trị sau 12
tháng nên được thực hiện trên từng bệnh nhân vì hạn chế kinh nghiệm sử dụng kéo
dài tới 24 tháng.
Nên bắt đầu
điều trị với rivaroxaban càng sớm càng tốt sau khi biến cố ACS ổn định
(bao gồm các thủ tục tái thông mạch); sớm nhất 24 giờ sau khi
nhập viện và tại thời điểm ngừng liệu pháp chống đông máu dạng tiêm.
CAD/PAD:
Bệnh
nhân dùng rivaroxaban 2,5 mg x 2
lần/ ngày cũng nên dùng hàng ngày 1 liều ASA từ 75-100 mg.
Thời gian
điều trị nên được xác định cho từng bệnh nhân dựa trên việc đánh giá thường
xuyên và nên cân nhắc giữa nguy cơ biến cố huyết khối so với nguy cơ chảy máu.
Ở
những bệnh nhân bị biến cố huyết khối cấp tính hoặc thực hiện thủ thuật mạch
máu và cần điều trị với liệu pháp kháng tiểu cầu kép, việc tiếp tục rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/ ngày nên đánh giá tùy thuộc
vào loại biến cố hoặc thủ thuật và chế độ dùng thuốc chống tiểu cầu. Độ an toàn
và hiệu quả của rivaroxaban
2,5 mg x 2 lần/ ngày phối hợp với ASA kết hợp clopidogrel/
ticlopidin chỉ được nghiên cứu ở những bệnh nhân mắc ACS gần đây. Liệu pháp
kháng tiểu cầu kép chưa được nghiên cứu khi kết hợp với rivaroxaban 2,5 mg x 2 lần/ ngày ở bệnh nhân mắc CAD/ PAD.
Nếu
quên dùng một liều, bệnh nhân nên tiếp tục với liều dùng thông thường được
khuyến cáo vào thời gian dùng liều tiếp theo. Không dùng liều gấp đôi để bù cho
liều dùng đã quên.
Chuyển
từ chất đối kháng vitamin K (VKA) sang rivaroxaban
Khi
chuyển bệnh nhân từ VKA sang rivaroxaban, các giá trị chỉ số bình thường hóa
quốc tế (INR) có thể bị tăng giả tạo sau khi uống rivaroxaban. Chỉ số INR không
có giá trị để đo hoạt tính chống đông máu của rivaroxaban, và do đó không nên
sử dụng.
Chuyển
từ rivaroxaban sang chất đối kháng vitamin
K (VKA)
Tác
dụng chống đông máu có thể không đủ khi chuyển từ rivaroxaban sang VKA. Cần phải đảm bảo tác dụng chống đông liên tục đầy đủ trong bất kỳ
chuyển đổi sang thuốc chống đông máu thay thế nào. Cần lưu ý rằng rivaroxaban có thể đóng góp vào việc làm tăng INR. Những bệnh nhân chuyển từ rivaroxaban sang VKA, nên dùng đồng thời VKA cho đến khi INR ≥
2,0. Trong 2 ngày đầu của thời gian chuyển đổi, nên sử dụng liều VKA chuẩn sau
khi đã chỉnh liều VKA dựa trên xét nghiệm INR. Ở bệnh nhân đang dùng cả rivaroxaban và VKA, không nên xét nghiệm INR trước 24 giờ (sau liều dùng rivaroxaban trước đó nhưng trước liều dùng rivaroxaban tiếp theo). Khi
ngừng rivaroxaban, có thể tiến hành xét nghiệm INR với mức độ
đáng tin cậy ít nhất là 24 giờ sau khi dùng liều cuối cùng.
Chuyển
từ thuốc chống đông máu dạng tiêm sang rivaroxaban
Đối
với bệnh nhân hiện đang dùng thuốc chống đông máu đường tiêm, ngừng thuốc chống
đông máu đường tiêm và bắt đầu với rivaroxaban từ 0 -
2 giờ trước thời gian dùng liều tiếp theo của thuốc chống đông máu đường tiêm
(ví dụ như heparin trọng lượng phân tử thấp) hoặc tại thời điểm ngừng của một
loại thuốc tiêm sử dụng liên tục (ví dụ như tiêm tĩnh mạch heparin không phân
đoạn).
Chuyển
từ rivaroxaban sang thuốc chống đông máu
dạng tiêm
Dùng
liều đầu tiên của thuốc chống đông máu dạng uống trong thời gian dùng liều tiếp
theo của
rivaroxaban.
Các
đối tượng đặc biệt
Suy
thận: Dữ
liệu lâm sàng hạn chế ở bệnh nhân suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 15 -
29 ml/phút) cho thấy nồng độ rivaroxaban trong huyết tương tăng đáng kể. Do đó,
nên thận trọng khi sử dụng rivaroxaban ở nhóm bệnh nhân này. Không nên sử dụng
cho bệnh nhân có độ thanh thải creatinin <
15 ml/phút.
Không
cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin 50 - 80
ml/phút) và bệnh nhân suy thận vừa (độ thanh thải creatinin 30 - 49 ml/phút).
Suy
gan: Chống
chỉ định rivaroxaban ở bệnh nhân bị
bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu hoặc nguy cơ chảy máu liên quan
đến lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C.
Người
già:
Không cần điều chỉnh liều dùng ở người già. Nguy cơ chảy máu tăng theo tuổi
tác.
Trọng lượng cơ
thể: Không
cần điều chỉnh liều dùng.
Giới tính:
Không cần điều chỉnh liều dùng.
Trẻ
em:
Độ an toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở trẻ em từ 0-18 tuổi chưa được thiết
lập. Không có dữ liệu trên nhóm bệnh nhân này, nên không sử dụng rivaroxaban
cho trẻ dưới 18 tuổi.
Cách dùng
Thuốc
được dùng đường uống,
và có thể dùng kèm hoặc không kèm với thức ăn.
Đối
với những bệnh nhân không thể nuốt thuốc nguyên viên, thì có thể nghiền nát
thuốc và trộn vào nước hoặc táo xay nhuyễn ngay trước khi uống.
Thuốc
đã được nghiền nát cũng có thể được uống qua ống thông dạ dày sau khi xác định ống
thông đã được đặt vào dạ dày. Nên dùng thuốc đã được nghiền nát cùng với một ít
nước và sau đó tráng sạch lượng thuốc còn dính trên ống thông bằng nước.
5.
Chống chỉ định:
Không dùng RIVAMAX 2,5 cho bệnh nhân:
-
Quá mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ thành phần nào của
thuốc.
-
Đang chảy máu có liên quan tới lâm sàng.
-
Tổn thương hoặc bệnh lý được xem là có nguy cơ chảy
máu nghiêm trọng, bao gồm: đang hoặc gần đây bị loét đường tiêu hóa, sự xuất
hiện của các khối u ác tính có nguy cơ chảy máu cao, gần đây bị chấn thương não
hoặc cột sống, phẫu thuật mắt hoặc cột sống, não, xuất huyết nội sọ, được chuẩn
đoán hoặc nghi ngờ giãn tĩnh mạch thực quản, các dị dạng động tĩnh mạch, phình
mạch máu, các bất thường nghiêm trọng về mạch máu nội sọ hoặc trong cột sống.
-
Điều trị đồng thời với bất kỳ loại thuốc chống đông
máu nào khác, ví dụ: heparin chưa phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử
thấp (enoxaparin, dalteparin, v.v.), các dẫn xuất heparin (fondaparinux, v.v.),
các thuốc chống đông đường uống (warfarin, dabigatran etexilate, apixaban,
v.v.) ngoại trừ các trường hợp đặc biệt trong liệu trình chuyển đổi thuốc chống
đông máu hoặc khi UFH được dùng với liều cần thiết để duy trì catheter tĩnh
mạch trung tâm hoặc động mạch mở.
-
Điều trị đồng thời ACS với thuốc kháng tiểu cầu ở
những bệnh nhân bị đột quỵ trước đó hoặc bị thiếu máu tạm thời (TIA).
-
Điều trị đồng thời CAD/ PAD với ASA ở bệnh nhân
từng bị đột quỵ do xuất huyết hoặc tắc nghẽn động mạch não, hoặc đột quỵ do bất
kỳ nguyên nhân nào trong vòng một tháng.
-
Bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu hoặc nguy cơ chảy
máu liên quan đến lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C.
-
Phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú.
6.
Cảnh báo và thận trọng:
Ở bệnh nhân ACS, độ an toàn và hiệu quả của rivaroxaban 2,5 mg được khảo sát khi
dùng đồng thời với các thuốc kháng tiểu cầu ASA riêng lẻ hoặc ASA cùng với
clopidogrel/ticlopidin. Điều trị kết hợp với các thuốc kháng
tiểu cầu khác, ví dụ: prasugrel hoặc ticagrelor, chưa được nghiên cứu và không
được khuyến cáo.
Bệnh
nhân có nguy cơ cao bị thiếu máu cục bộ mắc CAD/PAD, độ an toàn và hiệu quả của
rivaroxaban 2,5 mg chỉ được khảo sát khi sử dụng kết hợp với ASA.
Giám sát
lâm sàng cùng với thực hành chống đông máu nên được thực hiện trong suốt thời
gian điều trị.
Nguy cơ
xuất huyêt: Giống
với các thuốc chống đông máu khác, bệnh nhân dùng rivaroxaban phải được theo
dõi cẩn thận khi có dấu hiệu chảy máu. Nên thận trọng khi dùng trong những bệnh
lý làm tăng nguy cơ xuất huyết. Nên ngừng sử dụng rivaroxaban nếu bị xuất huyết
nặng.
Trong
các nghiên cứu lâm sàng về chảy máu niêm mạc (ví dụ: chảy máu cam, nướu, đường
tiêu hóa, tiết niệu bao gồm chảy máu âm đạo bất thường hoặc rong kinh) và thiếu
máu được gặp thường xuyên hơn trong thời gian điều trị dài ngày với rivaroxaban
trong liệu pháp chống tiểu cầu đơn hoặc kép. Do đó, ngoài việc giám sát lâm
sàng đầy đủ, xét nghiệm hemoglobin/ hematocrit cận lâm sàng có thể có giá trị
giúp phát hiện chảy máu kín và định lượng sự liên quan lâm sàng của chảy máu
quá mức.
Một số
nhóm bệnh nhân, chi tiết dưới đây, có nguy cơ chảy máu cao. Do đó, việc sử dụng
rivaroxaban kết hợp với liệu pháp kháng tiểu cầu kép ở những bệnh nhân có nguy
cơ chảy máu cao nên được cân bằng với lợi ích của phòng ngừa các biến cố huyết
khối động mạch. Ngoài ra, những bệnh nhân này phải được theo dõi cẩn thận các
dấu hiệu và triệu chứng của biến chứng chảy máu và thiếu máu sau khi bắt đầu
điều trị.
Bất cứ
trường hợp tụt giảm hemoglobin hoặc huyết áp không giải thích được cần phải tìm
ra vị trí chảy máu.
Mặc dù
điều trị với rivaroxaban không cần phải theo dõi thường xuyên sự tiếp xúc với
thuốc, nhưng nồng độ rivaroxaban được đo lường với xét nghiệm định lượng kháng
yếu tố Xa được chuẩn định có thể có ích lợi trong những trường hợp ngoại lệ mà
sự am hiểu về sự tiếp xúc với rivaroxaban có thể giúp đưa ra các quyết định lâm
sàng, ví dụ: quá liều và phẫu thuật cấp cứu.
Suy thận: Những bệnh nhân suy thận nặng (độ
thanh thải creatinin (CrCl) < 30 ml/phút) có thể có nồng độ
rivaroxaban tăng đáng kể (gấp 1,6 lần trung bình), điều này có thể làm tăng
nguy cơ chảy máu. Cần thận trọng khi dùng rivaroxaban ở bệnh nhân có CrCl 15 -
29 ml/phút. Không sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân có CrCl < 15
ml/phút.
Những
bệnh nhân suy thận vừa (CrCl từ 30 - 49 ml/phút) đồng thời có sử dụng các thuốc
làm tăng nồng độ rivaroxaban trong huyết tương thì cần thận trọng khi sử dụng
rivaroxaban.
Các thuốc dùng đồng thời: Không sử dụng rivaroxaban cho các
bệnh nhân đang sử dụng thuốc chống nấm nhóm azol tác dụng toàn thân như là
ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol hoặc thuốc ức chế protease
HIV. Các hoạt chất này đều là chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh. Vì vậy có thể làm tăng nồng độ
rivaroxaban trong huyết tương (trung bình cao gấp khoảng 2,6 lần) tới mức có
thể gây tăng nguy cơ chảy máu trên lâm sàng.
Cần thận
trọng trên những bệnh nhân được điều trị đồng thời với các thuốc ảnh hưởng sự
cầm máu như là thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), acid
acetylsalicylic (ASA) và thuốc chống ngưng tập tiểu cầu hoặc thuốc ức chế tái
hấp thu chọn lọc serotonin (SSRIs) và ức chế tái hấp thu chọn lọc norepinephrin (SNRIs). Đối với
những bệnh nhân có nguy cơ bị loét đường tiêu hóa, có thể cân nhắc điều trị dự
phòng thích hợp.
Những
bệnh nhân điều trị với rivaroxaban và ASA hoặc với rivaroxaban và ASA kết hợp
thêm clopidogrel/ticlopidin chỉ nên điều trị cùng với các thuốc NSAID nếu lợi
ích mang lại vượt trội hơn nguy cơ chảy máu.
Các yếu
tố nguy cơ xuất huyết khác: Giống với
các thuốc chống huyết khối khác, không nên sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân có
tăng nguy cơ chảy máu như:
+ Rối loạn chảy máu bẩm sinh hoặc mắc phải.
+ Tăng huyết áp động mạch nghiêm trọng
không được kiểm soát.
+ Các bệnh đường tiêu hóa khác không kèm
loét dạ dày tiến triển có thể dẫn đến các biến chứng chảy máu (ví dụ: viêm
ruột, viêm thực quản, viêm dạ dày và trào ngược dạ dày thực quản).
+ Bệnh mạch võng mạc mạch máu.
+ Giãn phế quản hoặc tiền sử xuất huyết
phổi.
+ Nên thận trọng khi sử dụng thuốc ở bệnh
nhân ACS và CAD/PAD kèm:
- ≥ 75 tuổi nếu sử dụng cùng với ASA riêng
lẻ hoặc với ASA phối hợp clopidogrel hoặc ticlopidin. Nên thường xuyên đánh giá
lợi ích- nguy cơ của việc điều trị trên từng bệnh nhân.
- Cân nặng dưới 60 kg nếu sử dụng cùng với
ASA riêng lẻ hoặc với ASA phối hợp clopidogrel hoặc ticlopidin.
Bệnh
nhân có van giả: Độ an
toàn và hiệu quả của rivaroxaban trên bệnh nhân có van tim giả chưa được thiết
lập, do đó, không có dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng rivaroxaban cung cấp đủ
tác dụng chống đông máu trên nhóm đối tượng này. Không nên sử dụng rivaroxaban
để điều trị cho nhóm bệnh nhân này.
Bệnh
nhân từng bị đột quỵ và/ hoặc TIA trước đó
Bệnh
nhân bị ACS: Chống
chỉ định rivaroxaban 2,5 mg để điều trị ACS trên những bệnh nhân từng bị đột
quỵ hoặc TIA trước đó. Rất ít bệnh nhân ACS bị đột quỵ hoặc TIA trước đó đã
được nghiên cứu nhưng từ dữ liệu hiệu quả hạn chế sẵn có cho thấy những bệnh
nhân này không được hưởng lợi từ việc điều trị này.
Bệnh
nhân bị CAD/PAD: Bệnh nhân
CAD/PAD bị đột quỵ do xuất huyết hoặc tắc nghẽn động mạch não trước đó, hoặc
đột quỵ do thiếu máu cục bộ, không có tắc nghẽn động mạch não trong tháng trước
không được nghiên cứu.
Chọc hoặc gây mê tủy
sống/ ngoài màng cứng:
Khi gây mê thần kinh (gây
mê tủy sống/ ngoài màng cứng) hoặc chọc dò tủy sống/ ngoài màng cứng được thực
hiện, những bệnh nhân được điều trị với thuốc chống huyết khối để phòng ngừa
các biến chứng huyết khối có nguy cơ phát triển khối máu tụ ngoài màng cứng
hoặc cột sống có thể dẫn đến tê liệt lâu dài hoặc vĩnh viễn. Nguy cơ của các
biến cố này có thể tăng lên khi sử dụng ống thông ngoài màng cứng sau phẫu
thuật hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến sự cầm máu. Nguy cơ
cũng có thể tăng lên do chọc dò tủy sống hoặc ngoài màng cứng lặp đi lặp lại
hoặc bị tổn thương. Phải thường xuyên theo dõi bệnh nhân các dấu hiệu và triệu
chứng suy yếu thần kinh (ví dụ như tê hoặc yếu chân, rối loạn chức năng ruột
hoặc bàng quang). Nếu tổn thương thần kinh được ghi nhận, thì cần phải chẩn
đoán và điều trị khẩn cấp. Trước khi can thiệp trục thần kinh, bác sĩ nên cân
nhắc giữa lợi ích và nguy cơ ở bệnh nhân dùng thuốc chống đông máu hoặc ở bệnh
nhân dùng thuốc chống đông máu để phòng ngừa huyết khối. Không có kinh nghiệm
lâm sàng khi sử dụng rivaroxaban 2,5 mg với ASA riêng lẻ hoặc với ASA thêm
clopidogrel hoặc ticlopidin trong những trường hợp này.
Để giảm nguy cơ chảy máu
liên quan đến việc sử dụng đồng thời rivaroxaban với việc gây mê thần kinh
(màng cứng/ cột sống) hoặc chọc dò tủy sống, nên xem xét tính chất dược động
học của rivaroxaban. Việc đặt hoặc tháo ống thông ngoài màng cứng hoặc chọc dò
thắt lưng được thực hiện tốt nhất khi tác dụng chống đông máu của rivaroxaban ở
mức thấp. Tuy nhiên, thời gian chính xác để tác dụng chống đông máu đủ thấp ở
mỗi bệnh nhân chưa biết rõ.
Nên ngừng
các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu theo hướng dẫn từ thông tin của nhà sản xuất.
Liều dùng khuyến cáo trước và sau phẫu
thuật và các thủ thuật can thiệp: Nếu
cần phải có phẫu thuật hoặc thủ thuật can thiệp, cần ngừng rivaroxaban trước
can thiệp ít nhất 12 giờ, nếu có thể và dựa trên quyết định lâm sàng của bác
sỹ. Nếu bệnh nhân sẽ được phẫu thuật không cấp thiết và không mong muốn có tác
dụng chống tiểu cầu, cần ngừng các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu theo hướng dẫn
từ thông tin của nhà sản xuất.
Nếu
không thể trì hoãn thủ thuật, cần đánh giá nguy cơ tăng chảy máu so với mức độ
khẩn cấp của can thiệp.
Sau phẫu
thuật hoặc thủ thuật can thiệp, cần dùng lại rivaroxaban càng sớm càng tốt khi
tình trạng lâm sàng cho phép và huyết động được ổn định.
Người
già: Người
già có thể tăng nguy cơ xuất huyết.
Các phản
ứng trên da: Các
phản ứng da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson/ hoại tử biểu bì
gây độc và hội chứng DRESS, đã được báo cáo trong quá trình giám sát sau khi
thuốc ra thị trường. Bệnh nhân dường như có nguy cơ cao nhất đối với các phản
ứng này trong giai đoạn đầu điều trị: hầu hết các trường hợp khởi phát các phản
ứng này những tuần đầu điều trị. Nên ngưng dùng rivaroxaban khi xuất hiện sớm
của phát ban da nghiêm trọng (ví dụ: lan rộng, dữ dội và/ hoặc phồng rộp) hoặc
bất kỳ dấu hiệu mẫn cảm nào khác kết hợp với tổn thương niêm mạc.
Tá dược:
Thuốc có chứa tá dược lactose. Bệnh nhân có các rối loạn di truyền hiếm gặp
về việc dung nạp galactose, chứng thiếu hụt lactose Lapp hoặc rối loạn hấp thu
glucose – galactose không nên sử dụng thuốc này.
Yellow iron oxyd có thể
gây ra các phản ứng dị ứng.
7.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Độ an
toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở phụ
nữ có thai chưa được thiết lập. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản. Do tiềm ẩn
độc tính trên sinh sản, nguy cơ chảy máu trong và có bằng chứng cho thấy
rivaroxaban qua được hàng rào nhau thai. Chống chỉ định rivaroxaban ở phụ nữ có
thai. Những
phụ nữ có khả năng sinh con nên tránh có thai trong thời gian điều trị với rivaroxaban.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Độ an
toàn và hiệu quả của rivaroxaban ở phụ
nữ cho con
bú chưa
được thiết lập. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy rivaroxaban được bài tiết vào trong sữa. Do đó chống chỉ định rivaroxaban trong thời gian cho con bú. Cần phải quyết định ngừng cho
con bú hoặc ngừng điều trị.
8.
Ảnh hưởng
của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Rivaroxaban ảnh hưởng rất ít tới khả năng lái xe và sử dụng máy móc. Các tác dụng không mong
muốn như ngất (ít gặp) và chóng mặt (thường gặp) đã được báo cáo. Bệnh nhân gặp
phải các phản ứng không mong muốn này không nên lái xe hoặc sử dụng máy móc.
9. Tương tác,
tương kỵ của thuốc
Thuốc ức chế
CYP3A4 và P-gp
Dùng đồng thời rivaroxaban với ketoconazol (400 mg x 1
lần/ ngày) hoặc ritonavir (600 mg x 2 lần/ ngày) làm tăng gấp 2,6 lần/ 2,5 lần
so với AUC trung bình của rivaroxaban và tăng 1,7 lần/ 1,6 lần so với Cmax
trung bình của rivaroxaban, cùng với sự tăng đáng kể các tác dụng dược lực học
có thể làm tăng nguy cơ chảy máu. Do đó, không nên sử dụng rivaroxaban ở bệnh
nhân đang điều trị với thuốc kháng nấm azol tác dụng toàn thân như là
ketoconazol, itraconazol, voriconazol và posaconazol hoặc thuốc ức chế protease
HIV. Các hoạt chất này đều là chất ức chế CYP3A4 và P-gp mạnh.
Các hoạt chất ức chế mạnh một trong các con đường thải
trừ rivaroxaban, cả CYP3A4 và P-gp, được dự kiến làm tăng nồng độ rivaroxaban
trong huyết tương ở mức độ thấp hơn. Chẳng hạn như clarithromycin (500 mg x 2
lần/ ngày), được coi là chất ức chế CYP3A4 mạnh và chất ức chế P-gp vừa phải, làm
tăng gấp 1,5 lần AUC trung bình của rivaroxaban và tăng gấp 1,4 lần Cmax
của rivaroxaban. Sự tương tác với clarithromycin có thể không liên quan đến lâm
sàng ở hầu hết các bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm tàng ở những bệnh
nhân có nguy cơ cao.
Erythromycin (500 mg x 3 lần/ ngày), là chất ức chế
CYP3A4 và P-gp vừa phải, làm tăng gấp 1,3 lần AUC trung bình và Cmax
của rivaroxaban. Sự tương tác với erythromycin có thể không liên quan đến lâm
sàng ở hầu hết các bệnh nhân nhưng có thể có ý nghĩa tiềm tàng ở những bệnh
nhân có nguy cơ cao.
Trên
những đối tượng suy thận nhẹ, erythromycin (500mg x 3 lần/ngày) làm tăng 1,8
lần AUC trung bình của rivaroxaban và tăng
1,6 lần CRmax của rivaroxaban khi so sánh với đối tượng có chức
năng thận bình thường. Trên những đối tượng suy thận vừa, erythromycin làm tăng
2 lần giá trị AUC trung bình và 1,6 lần Cmax khi so sánh với
đối tượng có chức năng thận bình thường. Tác dụng của erythromycin được tăng
lên ở những bệnh nhân suy thận.
Fluconazol
(400mg x 1 lần/ngày), được xem là chất ức chế CYP3A4 vừa phải, dẫn đến tăng AUC
trung bình của rivaroxaban lên 1,4 lần và tăng Cmax trung bình
lên 1,3 lần. Sự tăng này vẫn trong giới hạn biến thiên bình thường của AUC và Cmax và
được xem là không liên quan tới lâm sàng.
Với các
dữ liệu lâm sàng hạn chế có sẵn với dronedaron, nên tránh dùng đồng thời với
rivaroxaban.
Thuốc chống đông
máu: Sau khi
dùng đồng thời enoxaparin (40mg đơn liều) và rivaroxaban (10mg đơn liều), ghi
nhận có tác dụng hiệp lực trên hoạt tính ức chế yếu tố Xa nhưng không có tác
dụng hiệp lực trên test đông máu (PT, aPTT). Enoxaparin không ảnh hưởng đến
dược động học của rivaroxaban.
Do tăng nguy
cơ chảy máu, nên cần chú ý bệnh nhân nếu điều trị đồng thời với bất kỳ các
thuốc chống đông nào khác.
NSAIDs/Các
thuốc ức chế kết tập tiểu cầu: Sau khi
dùng đồng thời rivaroxaban (15mg) và naproxen 500mg, không thấy có sự kéo dài
thời gian chảy máu có liên quan tới lâm sàng. Tuy nhiên, đáp ứng dược lực học
trên một số bệnh nhân có thể rõ rệt hơn.
Chưa
thấy có các tương tác dược động học và dược lực học đáng kể về mặt lâm sàng khi
dùng rivaroxaban đồng thời với 500mg acid acetylsalicylic.
Clopidogrel
(dùng liều 300mg, sau đó dùng liều duy trì 75mg) không thấy có tương tác dược
động học với rivaroxaban 15mg nhưng ở một nhóm nhỏ bệnh nhân ghi nhận được sự
tăng thời gian chảy máu có liên quan, mà không có tương quan đến sự kết tập
tiểu cầu, P-selectin hoặc nồng độ của thụ thể GPIIb/ IIIa.
Cần chú
ý bệnh nhân nếu điều trị bệnh nhân đồng thời với NSAIDs (bao gồm acid acetylsalicylic)
và các thuốc ức chế kết tập tiểu cầu vì các thuốc này thường làm tăng nguy cơ
chảy máu.
Thuốc ức chế tái hấp thu có chọn lọc
serotonin và noradrenalin (SSRIs/SNRIs): Giống như các thuốc chống đông máu khác, có khả năng bệnh nhân sẽ có nguy cơ
chảy máu cao hơn trong trường hợp dùng đồng thời với SSRI hoặc SNRI do tác dụng
của chúng trên tiểu cầu. Khi được sử dụng đồng thời trong chương trình lâm sàng
của rivaroxaban,
tỷ lệ xuất huyết chính hoặc không liên quan đến lâm sàng cao hơn đã được quan
sát thấy ở tất cả các nhóm điều trị.
Warfarin: Việc chuyển bệnh nhân
dùng thuốc đối kháng vitamin K warfarin (INR 2,0 - 3,0) sang rivaroxaban (20
mg) hoặc từ rivaroxaban (20 mg) sang warfarin (INR 2,0 đến 3,0) đã làm tăng
thời gian prothrombin/ INR (Neoplastin) nhiều hơn mức hiệp lực (có thể quan sát giá trị INR tăng lên đến 12), trong
khi tác dụng trên aPTT, hoạt tính ức chế yếu tố Xa và thrombin nội sinh có khả
năng được tăng lên.
Nếu muốn kiểm tra tác
dụng dược lực học của rivaroxaban trong giai đoạn chuyển đổi, có thể sử dụng
hoạt tính ức chế yếu tố Xa, PiCT và Heptest vì các xét nghiệm này không bị ảnh
hưởng bởi warfarin. Vào ngày thứ tư sau liều cuối cùng của warfarin, tất cả các
xét nghiệm (bao gồm PT, aPTT, ức chế hoạt động của yếu tố Xa và ETP) chỉ phản
ánh tác dụng của rivaroxaban.
Nếu muốn kiểm tra tác
dụng dược lực học của warfarin trong giai đoạn chuyển đổi, phép đo INR có thể
được sử dụng tại thời điểm rivaroxaban đạt nồng
độ đáy (24 giờ sau khi uống liều rivaroxaban trước) do ở thời điểm đó,
rivaroxaban ảnh hưởng đến xét nghiệm ở mức độ nhỏ nhất.
Không thấy có tương tác dược động học giữa
warfarin và rivaroxaban.
Thuốc gây cảm ứng CYP3A4: Dùng đồng thời rivaroxaban với rifampicin (chất gây cảm
ứng CYP3A4 mạnh) làm giảm AUC trung bình của rivaroxaban khoảng 50%, đồng thời
làm giảm tác dụng dược động học của rivaroxaban. Việc sử dụng đồng thời
rivaroxaban với các thuốc gây cảm ứng CYP3A4 mạnh khác (ví dụ: phenytoin,
carbamazepin, phenobarbital hoặc St. John's Wort (hay Hypericum perforatum) có thể
làm giảm nồng độ rivaroxaban. Do đó nên tránh sử dụng đồng thời với các chất
gây cảm ứng CYP3A4 mạnh trừ khi bệnh nhân được theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu
và triệu chứng của huyết khối.
Dùng cùng với các liệu pháp khác: Không thấy có tương tác dược động học và dược lực học
khi sử dụng rivaroxaban cùng với midazolam (cơ chất của CYP3A4), digoxin (cơ
chất của P-gp), atorvastatin (cơ chất của CYP3A4 và P-gp) hoặc omeprazol (chất
ức chế bơm proton). Rivaroxaban không ức chế hay cảm ức bất kỳ đồng phân CYP
chính nào như CYP3A4.
Không thấy có tương tác
có ý nghĩa lâm sàng nào với thức ăn.
Các thông số cận lâm sàng: Các thông số đông máu (ví dụ: PT, aPTT,
HepTest) được cho là bị ảnh hưởng bởi cơ chế hoạt động của rivaroxaban
Tương kỵ của thuốc
Do không có các nghiên cứu về
tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.
10.
Tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR):
Thường gặp (1/10 >ADR ≥ 1/100):
Máu và hệ bạch huyết: Thiếu máu.
Thần kinh: Chóng mặt, nhức đầu.
Mắt: Xuất huyết mắt (bao gồm xuất huyết kết mạc).
Mạch máu: Hạ huyết áp, tụ máu.
Hô hấp: Chảy máu cam, họ ra máu.
Tiêu hóa: Chảy máu ở nướu, xuất huyết đường tiêu hóa (bao gồm xuất huyết
trực tràng), đau bụng và đau dạ dày, khó tiêu, buồn nôn, táo bónA,
tiêu chảy, nônA.
Gan mật: Tăng các enzym
transaminase.
Da: Ngứa (bao gồm các trường hợp ít gặp của ngứa toàn thân), phát ban, vết bầm, xuất huyết ở da và dưới da.
Cơ xương khớp: Đau ở các chiA.
Thận: Xuất huyết đường tiết niệu
(bao gồm tiểu máu và rong kinhB), suy thận (bao gồm tăng creatinin
máu, tăng urê máu)A.
Toàn thân: SốtA, phù ngoại biên, giảm sức mạnh và nặng lượng toàn thân (bao gồm mệt
mỏi và suy nhược).
Tổn thương, độc tính và biến
chứng hậu phẫu: Xuất huyết sau phẫu thuật (bao gồm thiếu máu sau phẫu thuật và
xuất huyết vết thương), nhiễm trùng, bài tiết vết thươngA.
Ít gặp (1/100 >ADR ≥ 1/1000):
Máu và hệ bạch huyết: Tăng tiểu cầu (bao gồm tăng số lượng tiểu cầu)A,
giảm tiểu cầu.
Hệ miễn dịch: Phản ứng dị ứng, dị
ứng viêm da, phù mạch và phù dị ứng.
Thần kinh: Xuất huyết não và nội
sọ, ngất.
Tim: Nhịp tim nhanh.
Tiêu hóa: Khô miệng.
Gan mật: Suy gan, tăng bilirubin,
tăng phosphatase kiềm máu, tăng GGTA.
Da: Nổi mề đay.
Cơ xương khớp: Tụ máu khớp.
Toàn thân: Cảm thấy không khỏe
(bao gồm khó chịu).
Xét nghiệm: Tăng LDHA,
tăng lipaseA, tăng amylaseA.
Hiếm gặp (1/1000 >ADR ≥ 1/10000):
Gan mật: Vàng da, tăng bilirubin liên hợp (kèm hoặc không kèm theo tăng
ALT), ứ mật, viêm gan (bao gồm tổn thương tế bào gan).
Cơ xương khớp: Xuất huyết cơ.
Toàn thân: Phù cục bộA.
Chấn thương, ngộ độc và các biễn chứng: Phình mạch máuC.
Rất hiếm gặp (1/10000
>ADR)
Hệ miễn dịch: Phản ứng phản vệ bao gồm sốc phản vệ.
Da: Hội chứng Stevens-Johnson/ hoại tử biểu bì gây độc, hội chứng DRESS.
Tỷ lệ gặp chưa rõ
Cơ xương khớp: Hội chứng chèn ép
khoang thứ phát do chảy máu.
Thận: Suy thận/ suy thận cấp thứ
phát do chảy máu đủ để gây ra giảm tưới máu.
A: Được quan sát trong phòng ngừa
VTE ở bệnh nhân trưởng thành sau khi phẫu thuật thay khớp háng hoặc khớp gối.
C: Được quan sát là ít gặp trong
phòng ngừa biến cố huyết khối động mạch ở bệnh nhân sau khi điều trị ACS (sau
khi can thiệp mạch vành qua da).
11.
Quá liều và cách xử trí:
Các trường hợp hiếm gặp của quá liều lên đến 600mg được báo cáo, không
có các biến chứng chảy máu hoặc các phản ứng không mong muốn khác. Do sự hấp
thu bị giới hạn, nên tác dụng trần không tăng thêm sự tiếp xúc huyết tương
trung bình được mong đợi ở mức liều trên liều điều trị từ 50mg trở lên.
Hiện chưa có chất giải độc đặc hiệu đối kháng tác dụng dược lực học của
rivaroxaban. Sử dụng than hoạt để giảm hấp thu trong trường hợp quá liều rivaroxaban
có thể được xem xét.
Xử trí chảy máu: Trên bệnh nhân uống rivaroxaban nếu xảy ra biến chứng chảy máu, thì nên
tạm ngừng liều điều trị tiếp theo hoặc ngừng hẳn điều trị nếu thích hợp.
Rivaroxaban có thời gian bán thải khoảng 5 đến 13 giờ. Việc xử trí riêng cho
từng cá nhân tùy theo mức độ nặng và vị trí xuất huyết. Có thể sử dụng các biện
pháp điều trị triệu chứng nếu cần thiết, như sử dụng thiết bị ép cơ học (như
với chảy máu cam nặng), sự cầm máu trong phẫu thuật với các quy trình kiểm soát
chảy máu, truyền dịch và các biện pháp hỗ trợ huyết động, các sản phẩm máu
(hồng cầu lắng hoặc huyết tương đông lạnh tươi tùy thuộc vào tình trạng thiếu
máu hoặc bệnh đông máu đi kèm) và tiểu cầu.
Nếu không thể kiểm soát tình trạng chảy máu bằng các biện pháp trên,
nên xem xét sử dụng thuốc đảo chiều chất tiền đông máu đặc hiệu như phức hợp
prothrombin cô đặc (PCC), phức hợp prothrombin hoạt hóa cô đặc (APCC) hoặc yếu
tố VIIa tái tổ hợp (r-FVIIa). Tuy nhiên, hiện giờ có rất ít kinh nghiệm lâm
sàng về việc sử dụng những chế phẩm này trên những bệnh nhân dùng rivaroxaban. Khuyến
cáo này được dựa trên dữ liệu phi lâm sàng hạn chế. Tái định lượng lại yếu tố
tái tổ hợp VIIa sẽ được xem xét và chuẩn độ tùy theo sự cải thiện chảy máu. Tùy
thuộc vào sự sẵn có tại bệnh viện để xem xét việc tư vấn với chuyên gia đông
máu trong trường hợp chảy máu nặng.
Protamine sulfat và vitamin K được cho là không ảnh hưởng lên hoạt tính
chống đông của rivaroxaban. Kinh nghiệm còn hạn chế về việc sử dụng các thuốc
chống sự phân hủy sợi fibrin (acid tranexamic, acid aminocaproic) trên các bệnh
nhân dùng rivaroxaban. Không cơ sở khoa học nào về lợi ích cũng như không có
kinh nghiệm sử dụng với các chất cầm máu toàn thân desmopressin ở các bệnh nhân
dùng rivaroxaban.
12.
Đặc tính
dược lực học
Nhóm dược lý: Thuốc chống huyết
khối, mã ATC: B01AF01.
Cơ chế
tác dụng
Rivaroxaban là một chất ức
chế trực tiếp, có tính chọn lọc cao yếu tố Xa, đồng thời sinh khả dụng đường
uống khá cao. Sự ức chế yếu tố Xa làm gián đoạn các con đường nội sinh và ngoại
sinh của quá trình đông máu, ức chế cả sự hình thành thrombin và sự phát triển
của huyết khối. Rivaroxaban không ức chế
thrombin (yếu tố kích hoạt II) và không ảnh hưởng tới tiểu cầu.
Dược
lực học
Sự ức chế yếu tố Xa phụ thuộc
liều dùng được ghi nhận trên người. Thời gian prothrombin (PT) bị ảnh hưởng bởi
rivaroxaban theo cách phụ thuộc liều với mối tương quan chặt chẽ với nồng độ
thuốc trong huyết tương (giá trị r bằng 0,98) nếu sử dụng Neoplastin. Các thuốc
thử khác sẽ cho kết quả khác nhau. Kết quả của PT được biểu thị theo giây, bởi
chỉ số INR (International Normalized Ratio) chỉ được định cỡ và có giá trị đối
với coumarin và không được sử dụng cho bất kỳ thuốc chống đông nào khác.
Trong một nghiên cứu dược lý
lâm sàng về sự đảo ngược dược lực học của rivaroxaban trên đối tượng người lớn
khỏe mạnh (n=22), hiệu quả đơn liều (50IU/kg) của 2 loại PCC khác nhau, một
nhóm PCC có 3 yếu tố đông máu (yếu tố II, IX và X) và một nhóm PCC có 4 yếu tố
(yếu tố II, VII, IX và X) được đánh giá. Nhóm PCC có 3 yếu tố giảm giá trị
Neoplastin PT trung bình khoảng 1 giây trong vòng 30 phút, so với sự giảm
khoảng 3,5 giây quan sát được ở nhóm PCC có 4 yếu tố. Ngược lại, nhóm PCC có 3
yếu tố có hiệu quả chung mạnh và nhanh hơn trên sự thay đổi đảo ngược ở nhóm
thrombin nội sinh so với nhóm PCC có 4 yếu tố.
Thời gian prothrombin được
hoạt hóa từng phần (aPTT) và HepTest cũng bị kéo dài phụ thuộc liều dùng; tuy nhiên,
các xét nghiệm này không được khuyến cáo để đánh giá tác dụng dược lực học của
rivaroxaban. Không cần theo dõi các thông số đông máu trong thời gian điều trị
bằng rivaroxaban. Tuy nhiên, khi có chỉ định trên lâm sàng, đo hiệu quả của
rivaroxaban có thể được tiến hành bằng thử nghiệm đo nồng độ kháng Xa .
13. Đặc tính dược động học
Hấp thu: Rivaroxaban được hấp thu
nhanh, với đạt nồng độ tối đa (Cmax) sau 2-4 giờ uống thuốc.
Rivaroxaban hấp thu gần như là hoàn toàn ở đường
uống và có sinh khả dụng đường uống cao (80-100%) với viên 2,5mg và 10mg, bất
kể uống thuốc vào lúc đói/no. Việc sử dụng thuốc cùng với thức ăn không làm ảnh
hưởng đến AUC hoặc Cmax của rivaroxaban ở liều 2,5mg và 10mg. Rivaroxaban
liều 2,5mg và 10mg có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Dược động học của rivaroxaban
tuyến tính với mức liều lên tới 15 mg x 1 lần/ ngày. Rivaroxaban ở các mức liều
cao hơn cho thấy sự hòa tan làm hạn chế sự hấp thu cùng với sự giảm sinh khả
dụng và giảm tốc độ hấp thu khi tăng liều. Điều này được biểu thị rõ rệt khi
dùng thuốc vào lúc đói hơn là lúc no. Tính biến thiên trong dược động học của
rivaroxaban vừa phải với tính biến thiên giữa các cá thể (CV%) trong giới hạn
từ 30% đến 40%.
Sự hấp thu rivaroxaban tùy
thuộc vào vị trí phóng thích thuốc trong đường tiêu hóa. Giảm 29% và 56% AUC và
Cmax được so sánh đối với viên thuốc được báo cáo khi
rivaroxaban nghiền nhỏ được phóng thích trong đoạn gần của ruột non. Sự tiếp
xúc còn giảm thêm khi thuốc được phóng thích trong đoạn xa của ruột non, hay
trong đại tràng lên. Do đó, nên tránh dùng rivaroxaban xa dạ dày vì có thể làm giảm
sự hấp thu và sự tiếp xúc rivaroxaban có liên quan.
Sinh khả dụng (AUC và Cmax)
là tương đương đối với rivaroxaban 20mg dùng đường uống dưới dạng viên nén được
nghiền ra và trộn vào táo xay nhuyễn hay hỗn dịch pha trong nước và dùng qua
ống thông dạ dày tiếp theo là thức ăn lỏng, khi so sánh với việc uống nguyên
viên thuốc. Đặc điểm dược lực học của rivaroxaban có thể dự đoán, tỉ lệ với
liều, nên các kết quả sinh khả dụng từ nghiên cứu này có thể áp dụng cho các
liều rivaroxaban thấp hơn.
Phân bố: Gắn kết
protein trong huyết tương ở người cao, xấp xỉ khoảng 92% đến 95% với albumin
huyết tương là thành phần gắn kết chính. Thể tích phân bố ở mức trung bình với
Vss khoảng 50L.
Chuyển
hóa và thải trừ: Trong mức liều
rivaroxaban đã uống, có khoảng 2/3 liều dùng bị phá hủy bởi quá trình chuyển
hóa (với một nửa được thải trừ qua thận và một nửa được thải trừ qua đường phân).
1/3 liều dùng còn lại được thải trừ trực tiếp qua thận dưới
dạng không đổi trong nước tiểu, phần lớn qua sự bài tiết chủ động của thận.
Rivaroxaban được chuyển hóa
qua các cơ chế CYP 3A4, CYP 2J2 và cơ chế không phụ thuộc CYP. Sự phá hủy do
oxy hóa nhóm morpholinon và thủy phân các liên kết amid là các vị trí chủ yếu
của sự biến đổi sinh học. Theo các nghiên cứu in vitro thì rivaroxaban là
một chất nền của các protein vận chuyển P-gp (P-glycoprotein) và Bcrp (protein
kháng ung thư vú).
Rivaroxaban ở dạng không đổi
là hợp chất quan trọng nhất trong huyết tương người với sự có mặt của các chất
chuyển hóa không quan trọng hoặc có hoạt tính đang lưu hành. Độ thanh thải toàn
phần của rivaroxaban là khoảng 10 L/giờ, được xếp vào nhóm thuốc có độ thanh
thải thấp. Sự thải trừ rivaroxaban khỏi huyết tương xảy ra với thời gian bán
thải khoảng 5-9 giờ ở người trẻ và khoảng 11-13 giờ ở người già.
Các đối tượng đặc biệt:
Giới tính: Không có sự khác biệt về được động học và
dược lực học có liên quan tới lâm sàng giữa bệnh nhân nam và bệnh nhân nữ.
Người già: Bệnh nhân cao tuổi có nồng độ thuốc trong
huyết tương cao hơn so với bệnh nhân trẻ tuổi, với giá trị AUC trung bình cao
hơn khoảng 1,5 lần, chủ yếu là do giảm (rõ rệt) độ thanh thải thận và toàn thân.
Không cần điều chỉnh liều.
Cân nặng: Những bệnh nhân có cân nặng < 50 kg hoặc > 120 kg
chỉ ảnh hưởng ít tới nồng độ rivaroxaban trong huyết tương (dưới 25%)
Không cần điều chỉnh liều.
Sắc tộc: Không có sự khác nhau về dược
động học và dược lực học liên quan lâm sàng giữa các bệnh nhân da trắng, người
Mỹ gốc Phi, Tây ban nha hoặc Bồ đào nha, Nhật bản và Trung quốc.
Suy gan: Ở bệnh nhân
xơ gan kèm suy gan nhẹ (được xếp loại Child Pugh A) dược động học của
rivaroxaban chỉ thay đổi nhỏ (trung bình AUC của rivaroxaban tăng 1,2 lần), gần
như tương đương với mức đạt được ở nhóm đối chứng khỏe mạnh. Ở bệnh nhân xơ gan
kèm suy gan vừa (được xếp loại Child Pugh B), AUC trung bình của rivaroxaban
tăng đáng kể, gấp 2,3 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh. AUC không gắn
kết tăng gấp 2,6 lần. Những bệnh nhân này cũng bị giảm độ thanh thải
rivaroxaban ở thận và tương tự như những bệnh nhân bị suy thận vừa. Không có dữ
liệu ở bệnh nhân suy gan nặng.
Sự ức chế hoạt động của yếu
tố Xa tăng gấp 2,6 lần ở bệnh nhân suy gan vừa so với người tình nguyện khỏe
mạnh; sự kéo dài PT tương tự tăng gấp 2,1 lần. Bệnh nhân suy gan vừa thường
nhạy cảm hơn với rivaroxaban, dẫn đến đồ thị biễu diễn mối quan hệ dược động
học/ dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ và PT trở nên dốc đứng hơn.
Chống chỉ định rivaroxaban ở bệnh
nhân bị bệnh gan đi kèm với bệnh đông máu hoặc nguy cơ chảy máu liên quan
đến lâm sàng bao gồm các bệnh nhân xơ gan Child Pugh B và C.
Suy thận: Sự tăng tiếp xúc của
rivaroxaban tương quan với sự giảm chức năng thận, được đánh giá qua độ thanh
thải creatinin. Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (độ thanh thải creatinin (CrCl):
50-80mL/phút), vừa (CrCl: 30-49mL/phút) và nặng (CrCl: 15-29mL/phút), nồng độ
rivaroxaban trong huyết thanh (AUC) lần lượt tăng gấp 1,4; 1,5 và 1,6 lần so
với ở người tình nguyện khỏe mạnh. Sự tăng tác dụng dược lực học tương ứng rõ
rệt hơn. Ở bệnh nhân suy thận nhẹ, vừa và nặng, sự ức chế hoạt động của yếu tố
Xa nói chung tăng lần lượt gấp 1,5; 1,9 và 2,0 lần so với ở người tình nguyện
khỏe mạnh, sự kéo dài PT tương tự tăng tương ứng là gấp 1,3; 2,2 và 2,4 lần.
Không có dữ liệu về bệnh nhân có CrCl <
15mL/phút. Do rivaroxaban liên kết mạnh với protein huyết tương nên được
dự đoán là không thể thẩm tách được.
Không nên
sử dụng thuốc ở bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 15mL/phút. Nên thận
trọng khi sử dụng rivaroxaban ở bệnh nhân suy thận nặng với độ thanh thải creatinin
15-30mL/phút.
Dữ liệu
dược động học ở những bệnh nhân: Dùng rivaroxaban
2,5 mg x 2 lần/ ngày để phòng ngừa biến cố huyết khối ở bệnh nhân mắc ACS, nồng
độ trung bình hình học (khoảng dự đoán 90%) 2 - 4 giờ và khoảng 12 giờ sau khi
uống (nồng độ tối đa và tối thiểu đại diện trong khoảng thời gian dùng thuốc)
lần lượt là 47 (13 - 123) và 9,2 (4,4 - 18) mcg/L.
Mối quan
hệ dược động học/ dược lực học (PK/PD): Mối quan
hệ dược động học/ dược lực học (PK/PD) giữa nồng độ trong huyết tương của rivaroxaban
và một số điểm cuối PD (ức chế yếu tố Xa, PT, aPTT, Heptest) đã được
đánh giá sau khi dùng thuốc với khoảng liều rộng (5 - 30 mg x 2 lần/ ngày). Mối
quan hệ giữa nồng độ rivaroxaban và hoạt động yếu tố Xa được mô tả tốt nhất
bằng mô hình Emax. Đối với
PT, mô hình đường tuyến tính thường mô tả dữ liệu tốt hơn. Độ dốc của đường
tuyến tính khác nhau đáng kể tùy thuộc vào thuốc thử PT được sử dụng. Khi sử
dụng neoplastin PT, PT cơ sở là khoảng 13 giây và độ dốc khoảng 3 - 4 giây/
(100 mcgl). Kết quả phân tích PK/ PD trong giai đoạn II và III phù hợp với dữ
liệu được thiết lập ở các đối tượng khỏe mạnh.
Trẻ em: Độ an toàn và hiệu của của thuốc chưa được thiết lập ở
trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi.
14. Quy cách đóng gói: Vỉ 10 viên. Hộp 3 vỉ; 5 vỉ; 10 vỉ. Chai 50 viên; 100 viên và 200 viên.
15. Điều kiện bảo quản: Bảo quản thuốc ở nơi khô, thoáng, nhiệt độ dưới 300C, tránh ánh
sáng.
16. Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
17. Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc: Tiêu chuẩn cơ sở.
Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất:
CÔNG TY CỔ PHẦN US PHARMA USA
Lô B1 – 10, Đường
D2, Khu công nghiệp Tây Bắc Củ Chi – TP. Hồ Chí Minh – Việt Nam.
Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết,
xin liên hệ số điện thoại 028-37908860