TICAGRELOR 90MG

1. Thành phần công thức thuốc:

Mỗi viên nén bao phim chứa:

- Thành phần dược chất: Ticagrelor......................................................................... 90 mg

- Thành phần tá dược: Mannitol 160C, Microcrystalline Cellulose 101, Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 606, Sodium starch glycolate, Magnesium stearate, Titanium dioxide, Talc, Polyethylen glycol 4000, Dầu thầu dầu, Màu yellow iron oxyd.

2. Dạng bào chế: Viên nén bao phim.

Mô tả sản phẩm: Viên nén bao phim tròn, màu vàng, hai mặt trơn.

3. Chỉ định

TICAGRELOR 90MG được sử dụng đồng thời với acid acetylsalicylic (ASA) để phòng ngừa biến cố huyết khối do xơ vữa động mạch ở bệnh nhân trưởng thành bị hội chứng mạch vành cấp (đau thắt ngực không ổn định, nhồi máu cơ tim có/ không có ST chênh lên) được điều trị nội khoa, can thiệp mạch vành qua da hoặc phẫu thuật bắc cầu mạch vành.

4. Liều lượng và cách dùng

Liều lượng:

Bệnh nhân dùng ticagrelor cũng nên uống ASA với liều duy trì 75 - 150 mg hằng ngày (trừ khi có chống chỉ định).

Hội chứng mạch vành cấp tính:

Khởi đầu 1 liều nạp 180 mg (2 viên 90 mg), sau đó duy trì 90 mg x 2 lần/ngày. Khuyến cáo điều trị lên đến 12 tháng trừ khi có chỉ định ngưng dùng.

Tiền sử nhồi máu cơ tim:

Khuyến cáo điều trị ticagrelor 60 mg x 2 lần/ ngày khi cần điều trị kéo dài cho bệnh nhân có tiền sử nhồi máu cơ tim ít nhất một năm và có nguy cơ cao bị biến chứng xơ vữa động mạch (xem “Đặc tính dược lực học”). Điều trị có thể được tiếp tục mà không cần ngưng thuốc khi bắt đầu điều trị một năm đầu với ticagrelor 90 mg hoặc liệu pháp ức chế thụ thể adenosine diphosphat (ADP) khác ở bệnh nhân ACS có nguy cơ cao bị biến chứng xơ vữa động mạch. Điều trị cũng có thể được bắt đầu tối đa 2 năm kể từ khi bị nhồi máu cơ tim hoặc trong vòng một năm sau khi ngưng điều trị bằng thuốc ức chế thụ thể ADP trước đó. Dữ liệu về hiệu quả và mức độ an toàn sử dụng ticagrelor sau 3 năm điều trị kéo dài vẫn còn hạn chế.

Khi cần phải đổi thuốc, liều đầu tiên của TICAGRELOR 90MG nên được dùng trong vòng 24 giờ sau liều cuối cùng của các thuốc chống kết tập tiểu cầu khác.

Nếu quên 1 liều:

Dùng chỉ 1 viên 90 mg (liều kế tiếp) vào đúng giờ thông lệ. Quên thuốc sẽ làm mất tác dụng trong điều trị, do đó nên tránh việc quên thuốc.

Các nhóm đối tượng bệnh nhân đặc biệt

Người già

Không cần điều chỉnh liều ở người cao tuổi (xem “Đặc tính dược động học” ).

Suy thận

Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận (xem “Đặc tính dược động học”).

Suy gan

Ticagrelor chưa được nghiên cứu ở những bệnh nhân bị suy gan nặng và việc sử dụng thuốc ở những bệnh nhân này. Do đó thuốc bị chống chỉ định (xem “Chống chỉ định”). Thông tin còn hạn chế ở những bệnh nhân suy gan mức độ trung bình thông. Không có khuyến cáo điều chỉnh liều nhưng nên thận trọng khi sử dụng ticagrelor (xem “Cảnh báo và thận trọng” và “Đặc tính dược động học”). Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy gan mức độ nhẹ (xem “Đặc tính dược động học”).

Trẻ em

Mức độ an toàn và hiệu quả của ticagrelor khi sử dụng cho trẻ em dưới 18 tuổi vẫn chưa được chứng thực. Không có sự liên quan khi sử dụng ticagrelor ở trẻ em với bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm.

Cách dùng:

Có thể uống cùng hoặc không cùng thức ăn. Nếu không thể nuốt nguyên viên thuốc, có thể nghiền viên thành bột mịn và phân tán trong nửa ly nước và uống ngày lập tức. Tráng ly bằng nửa ly nước và uống hết. Hỗn dịch cũng có thể được dùng qua ống thông dạ dày. Phải tráng ống thông dạ dày với nước sau khi đã dùng hỗn dịch thuốc.

5. Chống chỉ định

- Quá mẫn cảm với thành phần thuốc.

- Đang chảy máu bệnh lý.

- Tiền sử xuất huyết nội sọ (xem “Tác dụng không mong muốn”).

- Suy gan nặng (xem “Liều lượng và cách dùng”, “Cảnh báo và thận trọng” và “Đặc tính dược động học”).

- Dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (như ketoconazol, clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir), vì sử dụng chung có thể dẫn đến sự gia tăng đáng kể phơi nhiễm với ticagrelor (xem “Tương tác, tương kỵ của thuốc”).

6. Cảnh báo và thận trọng

Nguy cơ xuất huyết

Nên cân nhắc giữa lợi ích phòng ngừa biến cố huyết khối do xơ vữa và nguy cơ chảy máu khi sử dụng ticagrelor ở những bệnh nhân có nguy cơ cao bị chảy máu (xem “Tác dụng không mong muốn” và “Đặc tính dược lực học”). Nếu ticagrelor được chỉ định trên lâm sàng nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho các nhóm bệnh nhân sau:

- Bệnh nhân có xu hướng chảy máu (ví dụ: Chấn thương hoặc phẫu thuật gần đây, rối loạn đông máu, đang/vừa bị chảy máu đường tiêu hóa) hoặc những người có nguy cơ cao bị chấn thương. Chống chỉ định sử dụng ticagrelor ở những bệnh nhân đang chảy máu do bệnh lý, những người có tiền sử xuất huyết nội sọ và ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (xem “Chống chỉ định”).

- Bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc làm tăng nguy cơ chảy máu (như thuốc kháng viêm không steroid (NSAID), thuốc uống chống đông máu và/hoặc thuốc tiêu sợi huyết) trong vòng 24 giờ trước khi dùng thuốc chứa ticagrelor.

Truyền tiểu cầu không làm đảo ngược tác dụng kháng tiểu cầu của ticagrelor ở những người tình nguyện khỏe mạnh và không có lợi về mặt lâm sàng ở những bệnh nhân bị chảy máu. Vì việc sử dụng đồng thời ticagrelor với desmopressin không làm giảm thời gian chảy máu, desmopressin dường như không có hiệu quả trong việc kiểm soát các vấn đề chảy máu lâm sàng (xem “Tương tác, tương kỵ của thuốc”).

Liệu pháp chống tiêu sợi huyết (acid aminocaproic hoặc acid tranexamic) và/hoặc liệu pháp tái tổ hợp yếu tố VIIa có thể làm tăng khả năng cầm máu. Ticagrelor có thể được sử dụng tiếp sau khi nguyên nhân gây chảy máu đã được xác định và kiểm soát.

Phẫu thuật

Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết rằng họ đang dùng ticagrelor trước khi thực hiện phẫu thuật hoặc dùng chung với các thuốc khác.

Ở những bệnh nhân trong nghiên cứu PLATO được ghép bắc cầu động mạch vành (CABG), ticagrelor gây chảy máu nhiều hơn clopidogrel khi ngừng sử dụng thuốc trong vòng 1 ngày trước phẫu thuật nhưng tỷ lệ chảy máu tương tự so với clopidogrel sau khi ngừng điều trị 2 ngày trở lên trước phẫu thuật (xem “Tác dụng không mong muốn”). Nếu một bệnh nhân phải trải qua phẫu thuật và không cần thiết phải sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu, nên ngừng sử dụng ticagrelor 5 ngày trước khi phẫu thuật (xem “Đặc tính dược lực học”).

Bệnh nhân có tiền sử đột quỵ do thiếu máu cục bộ

Bệnh nhân ACS bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ trước đó có thể được điều trị bằng ticagrelor trong tối đa 12 tháng (nghiên cứu PLATO).

Trong nghiên cứu PEGASUS, không nghiên cứu trên bệnh nhân có tiền sử MI bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ trước đó. Do không có dữ liệu nên không khuyến cáo điều trị hơn một năm ở những bệnh nhân này.

Suy gan

Sử dụng ticagrelor chống chỉ định ở những bệnh nhân bị suy gan nặng (xem “Liều lượng và cách dùng” và “Chống chỉ định”). Kinh nghiệm điều trị ticagrelor ở bệnh nhân suy gan trung bình còn hạn chế. Do đó, nên thận trọng ở những bệnh nhân này (xem “Liều lượng và cách dùng” và “Đặc tính dược động học”).

Bệnh nhân có nguy cơ biến cố nhịp tim chậm

Theo dõi điện tâm đồ cho thấy khi điều trị bằng ticagrelor làm tăng tần suất của hầu hết các lần ngừng tâm thất không có triệu chứng so với clopidogrel. Bệnh nhân có nguy cơ gặp biến cố nhịp tim chậm (như bệnh nhân bị hội chứng suy nút xoang không được đặt máy tạo nhịp, block nhĩ thất độ 2 - 3 hoặc bị ngất liên quan nhịp tim chậm) đã được loại trừ khỏi các nghiên cứu chính đánh giá sự an toàn và hiệu quả của ticagrelor. Do kinh nghiệm điều trị trên lâm sàng hạn chế, ticagrelor nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này (xem “Đặc tính dược lực học”).

Ngoài ra, cần thận trọng khi dùng ticagrelor đồng thời với các thuốc gây nhịp tim chậm. Tuy nhiên, không có bằng chứng về các phản ứng bất lợi có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo trong thử nghiệm PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc được biết là gây ra nhịp tim chậm (như thuốc chẹn beta 96%, thuốc chẹn kênh canxi 33% là diltiazem và verapamil và 4% digoxin) (xem “Tương tác, tương kỵ của thuốc”).

Khó thở

Chứng khó thở đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng ticagrelor. Chứng khó thở thường ở mức độ nhẹ đến trung bình và thường tự khỏi mà không cần phải ngừng điều trị. Bệnh nhân bị hen suyễn hoặc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) có thể tăng nguy cơ khó thở khi dùng ticagrelor (cơ chế chưa rõ). Ticagrelor nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử hen và/hoặc COPD. Nếu một bệnh nhân báo cáo chứng khó thở mới, kéo dài hoặc trở nên tồi tệ hơn, điều này cần được điều tra đầy đủ và nếu không dung nạp được, nên ngừng điều trị bằng ticagrelor (xem “Tác dụng không mong muốn”).

Tăng creatinin

Nồng độ creatinin có thể tăng trong khi điều trị bằng ticagrelor. Cơ chế chưa được làm sáng tỏ. Kiểm tra chức năng thận được khuyến cáo. Ở những bệnh nhân bị ACS, nên kiểm tra chức năng thận một tháng sau khi bắt đầu điều trị với ticagrelor, đặc biệt bệnh nhân ≥ 75 tuổi, bệnh nhân suy thận trung bình hoặc nặng và những bệnh nhân được điều trị đồng thời với thuốc chẹn thụ thể angiotensin (ARB).

Tăng acid uric

Tăng acid uric máu có thể xảy ra trong khi điều trị bằng ticagrelor (xem “Tác dụng không mong muốn”). Thận trọng ở những bệnh nhân có tiền sử tăng acid uric máu hoặc bệnh gout. Do đó, không khuyến cáo việc sử dụng ticagrelor ở bệnh nhân mắc bệnh thận do acid uric.

Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP)

Xuất huyết giảm tiểu cầu huyết khối (TTP) đã được báo cáo rất hiếm khi sử dụng ticagrelor. Nó được đặc trưng bởi giảm tiểu cầu và thiếu máu tan máu vi mô liên quan đến các bệnh thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. TTP là một tình trạng có khả năng gây tử vong đòi hỏi phải điều trị kịp thời bao gồm cả quá trình tách huyết tương (plasmapheresis).

Can thiệp với các xét nghiệm chức năng tiểu cầu để chẩn đoán giảm tiểu cầu do heparin (HIT)

Trong xét nghiệm hoạt hóa tiểu cầu gây ra bởi heparin (HIPA) được sử dụng để chẩn đoán HIT, yếu tố kháng thể kháng tiểu cầu 4/heparin trong huyết thanh bệnh nhân hoạt hóa tiểu cầu của người hiến tặng khỏe mạnh với sự hiện diện của heparin.

Kết quả âm tính giả trong xét nghiệm chức năng tiểu cầu (bao gồm nhưng có thể không giới hạn ở xét nghiệm HIPA) đối với HIT đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng ticagrelor. Điều này có liên quan đến sự ức chế P2Y₁₂ -receptor trên tiểu cầu của người hiến khỏe mạnh trong xét nghiệm bởi ticagrelor trong huyết thanh/huyết tương của bệnh nhân. Thông tin về điều trị đồng thời với ticagrelor là cần thiết để giải thích các xét nghiệm chức năng tiểu cầu HIT.

Ở những bệnh nhân đã phát triển HIT, cần đánh giá nguy cơ và lợi ích của việc tiếp tục điều trị bằng ticagrelor, xem xét cả trạng thái rối loạn đông máu của HIT và tăng nguy cơ chảy máu khi điều trị bằng thuốc chống đông máu và điều trị ticagrelor đồng thời.

Khác

Dựa trên mối quan hệ được báo cáo trong PLATO giữa liều ASA duy trì và hiệu quả tương đối của ticagrelor so với clopidogrel, không khuyến cáo dùng đồng thời ticagrelor và liều duy trì cao ASA (> 300 mg) (xem “Đặc tính dược lực học”).

Ngừng điều trị đột ngột

Ngừng điều trị đột ngột với bất kỳ liệu pháp chống kết tập tiểu cầu nào cũng có thể dẫn đến tăng nguy cơ tử vong do tim mạch (CV), MI hoặc đột quỵ do bệnh lý tiềm ẩn của bệnh nhân. Do đó, nên tránh việc ngừng điều trị đột ngột.

Cảnh báo tá dược:

Thuốc có chứa mannitol có thể cho tác dụng nhuận trường nhẹ.

Thuốc có chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) trong mỗi viên thuốc, nghĩa là về cơ bản là “không có natri”.

Thuốc có chứa dầu thầu dầu có thể gây rối loạn tiêu hóa nhẹ và tiêu chảy.

7. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú

Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai

Do thiếu dữ liệu lâm sàng trong việc sử dụng ticagrelor ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy thuốc độc tính sinh sản. Không khuyến cáo sử dụng ticagrelor trong thời gian mang thai.

Sử dụng thuốc cho phụ nữ đang cho con bú

Dữ liệu dược động học hoặc độc tính có sẵn ở động vật đã cho thấy sự bài tiết của ticagrelor và các chất chuyển hóa hoạt động của thuốc trong sữa. Nguy cơ cho trẻ sơ sinh không được loại trừ. Nên cân nhắc việc ngừng cho con bú hoặc ngừng điều trị bằng ticagrelor có tính đến lợi ích của việc cho con bú đối với đứa trẻ và lợi ích của việc điều trị cho người mẹ.

Khả năng sinh sản

Ticagrelor không có ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở động vật.

8. Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc

Ticagrelor không hoặc có ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Trong quá trình điều trị với ticagrelor chóng mặt và nhầm lẫn đã được báo cáo. Do đó, những bệnh nhân gặp phải các triệu chứng này nên thận trọng khi lái xe hoặc sử dụng máy móc và tham khảo ý kiến bác sĩ trước khi sử dụng.

9. Tương tác, tương kỵ của thuốc

Tương tác của thuốc với các thuốc khác và các loại tương tác khác

Ticagrelor chủ yếu là cơ chất CYP3A4 và chất ức chế nhẹ CYP3A4. Ticagrelor cũng là cơ chất P-glycoprotein (P-gp) và chất ức chế P-gp yếu và có thể làm tăng sự phơi nhiễm của cơ chất P-gp.

Tác dụng của thuốc và các sản phẩm khác trên ticagrelor:

Thuốc ức chế CYP3A4

- Các chất ức chế CYP3A4 mạnh:

Phối hợp ketoconazol với ticagrelor làm tăng C_max và AUC của ticagrelor tương ứng 2,4 lần và 7,3 lần. C_max và AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính đã giảm tương ứng 89% và 56%. Các chất ức chế mạnh khác của CYP3A4 (clarithromycin, nefazodon, ritonavir và atazanavir) sẽ có tác dụng tương tự. Do đó sử dụng đồng thời các thuốc ức chế CYP3A4 mạnh với ticagrelor chống chỉ định (xem “Chống chỉ định”).

- Các chất ức chế CYP3A4 trung bình:

Phối hợp diltiazem với ticagrelor làm tăng C_max của ticagrelor lên 69% và AUC gấp 2,7 lần và giảm 38% Cmax của chất chuyển hóa có hoạt tính, AUC không thay đổi. Ticagrelor không ảnh hưởng đến nồng độ diltiazem trong huyết tương. Các chất ức chế CYP3A4 trung bình khác (như amprenavir, aprepitant, erythromycin và fluconazol) sẽ có tác dụng tương tự và cũng có thể được dùng chung với ticagrelor.

- Sau khi tiêu thụ một lượng lớn nước ép bưởi chùm (grapefruit) (3x200 ml) hàng ngày làm tăng sự phơi nhiễm với ticagrelor gấp 2 lần. Mức độ phơi nhiễm gia tăng này dự kiến ​​sẽ không ảnh hưởng trên lâm sàng đối với hầu hết bệnh nhân.

Cảm ứng CYP3A

Phối hợp rifampicin với ticagrelor làm giảm C_max và AUC của ticagrelor tương ứng 73% và 86%. C_max của chất chuyển hóa có hoạt tính không thay đổi và AUC giảm tương ứng 46%. Các chất gây cảm ứng CYP3A khác (như phenytoin, carbamazepin và phenobarbital) được dự đoán sẽ làm giảm sự phơi nhiễm với ticagrelor. Việc sử dụng đồng thời ticagrelor với các chất gây cảm ứng CYP3A mạnh có thể làm giảm phơi nhiễm và hiệu quả của ticagrelor. Do đó, việc sử dụng đồng thời với ticagrelor không được khuyến cáo.

Cyclosporin (chất ức chế P-gp và CYP3A)

Phối hợp cyclosporin (600 mg) với ticagrelor làm tăng C_max và AUC của ticagrelor tương ứng là 2,3 lần và 2,8 lần. AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính đã tăng 32% và C_max giảm 15% khi sử dụng cyclosporin.

Không có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời ticagrelor với các hoạt chất khác cũng là chất ức chế P-gp mạnh và thuốc ức chế CYP3A4 trung bình (như verapamil, quinidin) cũng có thể làm tăng sự phơi nhiễm của ticagrelor. Nếu không thể tránh việc kết hợp, việc sử dụng đồng thời nên được thực hiện một cách thận trọng.

Khác

Các nghiên cứu tương tác dược lý – dược lâm sàng cho thấy việc sử dụng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin và ASA hoặc desmopressin không có bất kỳ tác động nào đối với dược động học của ticagrelor hoặc chất chuyển hóa có hoạt tính hoặc trên sự kết hợp tiểu cầu do ADP. Nếu được chỉ định lâm sàng, các chế phẩm thuốc làm thay đổi thời gian đông máu nên được sử dụng thận trọng khi kết hợp với ticagrelor.

Sử dụng sau và giảm sự phơi nhiễm với các chất ức chế P2Y₁₂ đường uống, bao gồm ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính của nó, đã được báo cáo ở những bệnh nhân bị ACS được điều trị bằng morphin (giảm 35% sự phơi nhiễm ticagrelor). Tương tác này có thể liên quan đến giảm nhu động đường tiêu hóa và áp dụng cho các opioid khác. Sự liên quan lâm sàng chưa được biết, nhưng dữ liệu cho thấy khả năng làm giảm hiệu quả của ticagrelor ở bệnh nhân dùng ticagrelor và morphin. Ở những bệnh nhân bị ACS, trong đó morphin không thể ngừng sử dụng và ức chế P2Y₁₂ nhanh được coi là rất quan trọng, việc sử dụng thuốc ức chế P2Y₁₂ tiêm có thể được xem xét.

Tác dụng của ticagrelor đối với các thuốc khác

Thuốc chuyển hóa bởi CYP3A4

- Simvastatin

Phối hợp ticagrelor với simvastatin làm tăng C_max của simvastatin lên 81% và AUC tăng 56%; tăng C_max của acid simvastatin lên 64% và AUC tăng 52% với một số bệnh nhân tăng gấp 2 đến 3 lần. Phối hợp ticagrelor với simvastatin liều vượt quá 40 mg mỗi ngày có thể gây ra tác dụng không mong muốn của simvastatin, do đó, nên cân nhắc với lợi ích tiềm năng, simvastatin không gây ảnh hưởng đối với nồng độ ticagrelor trong huyết tương. Ticagrelor có thể gây ảnh hưởng tương tự trên lovastatin. Do đó, không nên sử dụng đồng thời ticagrelor với liều simvastatin/lovastatin lớn hơn 40 mg.

- Atorvastatin

Phối hợp atorvastatin và ticagrelor làm tăng C_max acid atorvastatin lên 23% và AUC tăng 36%. Sự gia tăng tương tự trong AUC và C_max đã được báo cáo cho tất cả các chất chuyển hóa acid atorvastatin nhưng không có ý nghĩa lâm sàng.

Ticagrelor là một chất ức chế CYP3A4 nhẹ. Không nên sử dụng đồng thời ticagrelor và các chất nền CYP3A4 với các chỉ số điều trị hẹp (như cisaprid hoặc ergot alcaloids), vì ticagrelor có thể làm tăng sự phơi nhiễm với các sản phẩm thuốc này.

Chất nền P-gp (bao gồm digoxin, cyclosporin)

Sử dụng đồng thời ticagrelor làm tăng 75% C_max và AUC lên 28% của digoxin. Nồng độ digoxin trung bình tăng khoảng 30% khi sử dụng đồng thời ticagrelor và đôi khi tăng gấp 2 lần. Với sự hiện diện của digoxin, C_max và AUC của ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính của ticagrelor không bị ảnh hưởng. Do đó, nên theo dõi lâm sàng và/hoặc làm các xét nghiệm thích hợp khi sử dụng đồng thời các thuốc chuyển hóa phụ thuộc P-gp như digoxin với ticagrelor.

Ticagrelor không ảnh hưởng đến nồng độ cyclosporin trong máu. Tác dụng của ticagrelor trên các cơ chất P-gp khác chưa được nghiên cứu.

Thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C9

Phối hợp ticagrelor với tolbutamid không làm thay đổi nồng độ trong huyết tương của một trong hai chất, điều này cho thấy ticagrelor không phải là chất ức chế CYP2C9 và không có khả năng làm thay đổi chuyển hóa của các chất chuyển hóa qua trung gian CYP2C9 như warfarin và tolbutamid.

Thuốc tránh thai

Phối hợp ticagrelor với levonorgestrel và ethinyl estradiol làm tăng tiếp xúc ethinyl estradiol khoảng 20% nhưng không làm thay đổi dược động học của levonorgestrel. Ticagrelor không ảnh hưởng đến hiệu quả tránh thai của thuốc tránh thai dùng đường uống chứa levonorgestrel và ethinyl estradiol khi dùng đồng thời.

Các thuốc gây ra nhịp tim chậm

Do quan sát được hầu hết các triệu chứng ngừng tâm thất và nhịp tim chậm không có triệu chứng, nên thận trọng khi dùng ticagrelor đồng thời với các thuốc được biết là gây ra nhịp tim chậm (xem “Cảnh báo và thận trọng”). Tuy nhiên, không có bằng chứng về các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng được báo cáo trong thử nghiệm PLATO sau khi dùng đồng thời với một hoặc nhiều thuốc được biết là gây ra nhịp tim chậm (như thuốc chẹn beta 96%, thuốc chẹn kênh canxi 33% là diltiazem và verapamil, 4% digoxin).

Điều trị đồng thời khác

Trong các nghiên cứu lâm sàng, ticagrelor thường được dùng cùng với ASA, thuốc ức chế bơm proton, statin, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển angiotensin và thuốc ức chế thụ thể angiotensin khi cần thiết trong điều kiện sử dụng lâu dài và cả heparin, heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc ức chế GpIIb/IIa tiêm tĩnh mạch trong thời gian ngắn (xem “Đặc tính dược lực học”). Không có bằng chứng về tương tác bất lợi có ý nghĩa lâm sàng với các sản phẩm thuốc này đã được báo cáo.

Sử dụng đồng thời ticagrelor với heparin, enoxaparin hoặc desmopressin không ảnh hưởng đến thời gian thromboplastin hoạt hóa từng phần (aPTT), thời gian đông máu được kích hoạt (ACT) hoặc xét nghiệm yếu tố Xa. Tuy nhiên, do các tương tác dược lực tiềm ẩn, nên thận trọng khi sử dụng ticagrelor đồng thời với các sản phẩm thuốc được biết là làm ảnh hưởng đến quá trình đông máu.

Do có báo cáo về bất thường chảy máu ở da với các thuốc ức chế tái hấp thu serotonin (SSRI) (như paroxetin, sertralin và citalopram), nên thận trọng khi dùng SSRI với ticagrelor vì điều này có thể làm tăng nguy cơ chảy máu.

Tương kỵ của thuốc

Do không có các nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.

10. Tác dụng không mong muốn (ADR)

Tóm tắt hồ sơ an toàn

Tính an toàn của ticagrelor đã được đánh giá trong hai thử nghiệm lớn ở giai đoạn 3 (PLATO và PEGASUS) bao gồm hơn 39.000 bệnh nhân (xem “Đặc tính dược lực học”)

Trong thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (PLATO), bệnh nhân dùng ticagrelor có tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn do tác dụng không mong muốn so với clopidogrel (7,4% so với 5,4%). Trong thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả và an toàn của ticagrelor khi phối hợp với aspirin (PEGASUS), bệnh nhân dùng ticagrelor có tỷ lệ ngừng thuốc cao hơn do tác dụng không mong muốn so với điều trị ASA đơn thuần (16,1% đối với ticagrelor 60 mg với ASA so với 8,5% khi điều trị ASA đơn thuần). Các phản ứng bất lợi thường được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng ticagrelor là chảy máu và khó thở (xem “Cảnh báo và thận trọng”).

Các tác dụng không mong muốn được xếp theo tần suất thường gặp. Các loại tần suất được xác định theo các quy ước sau: Rất thường gặp (≥ 1/10); thường gặp (≥ 1/100 đến < 1/10); ít gặp (≥ 1/1.000 đến < 1/100); hiếm gặp (≥ 1/10.000 đến < 1/1.000); rất hiếm gặp (< 1/10.000); chưa biết (không thể ước tính từ dữ liệu có sẵn).

Bảng tác dụng không mong muốn được phân loại theo hệ thống cơ quan và tần suất.

^s Ví dụ chảy máu do ung thư bàng quang, ung thư dạ dày, ung thư ruột.

^b Ví dụ tăng xu hướng bầm tím, tụ máu tự phát, xuất huyết.

^c Xác định được sau khi thuốc ra thị trường.

^d Các tần số xuất phát từ các báo cáo trong phòng thí nghiệm (acid uric tăng lên > giới hạn trên của mức bình thường từ đường cơ sở bên dưới hoặc trong phạm vi tham chiếu. Creatinine tăng > 50% so với đường cơ sở.) Và không phải là tần suất báo cáo tác dụng không mong muốn.

^e  Ví dụ kết mạc, võng mạc, chảy máu nội nhãn.

^f  Ví dụ chảy máu cam, xuất huyết.

^g  Ví dụ chảy máu chân răng, xuất huyết trực tràng, xuất huyết loét dạ dày.

^h Ví dụ bệnh chàm, xuất huyết da, đốm xuất huyết.

ⁱ Ví dụ băng huyết, xuất huyết cơ.

^jVí dụ tiểu máu, viêm bàng quang xuất huyết.

^kVí dụ xuất huyết âm đạo, xuất huyết, xuất huyết sau mãn kinh.

^lVí dụ nhiễm trùng, tụ máu chấn thương, xuất huyết chấn thương.

^mXuất huyết nội sọ tự phát, liên quan đến thủ thuật hoặc chấn thương.

11. Quá liều và cách xử trí

Ticagrelor được dung nạp tốt ở liều duy nhất lên đến 900 mg. Độc tính trên đường tiêu hóa liên quan đến liều sử dụng trong một nghiên cứu sử dụng liều tăng dần. Các tác dụng không mong muốn có ý nghĩa lâm sàng khác có thể xảy ra khi dùng quá liều bao gồm khó thở và ngừng tâm thất (xem “Tác dụng không mong muốn”).

Trong trường hợp quá liều, các tác dụng không mong muốn tiềm ẩn ở trên có thể xảy ra và cần theo dõi ECG. Hiện tại không có thuốc giải độc ticagrelor và ticagrelor không thể loại bỏ bằng thẩm tách (xem “Đặc tính dược động học”). Điều trị quá liều nên theo điều kiện y tế của địa phương. Ảnh hưởng của việc dùng ticagrelor quá mức là nguy cơ kéo dài thời gian chảy máu liên quan đến ức chế tiểu cầu. Truyền tiểu cầu dường như không có lợi ích về mặt lâm sàng ở bệnh nhân chảy máu (xem “Cảnh báo và thận trọng”), nếu chảy máu xảy ra nên sử dụng các biện pháp hỗ trợ thích hợp khác.

12. Đặc tính dược lực học

Nhóm dược lý: Thuốc ức chế kết tập tiểu cầu không bao gồm heparin.

Mã ATC: B01AC24.

Ticagrelor thuộc nhóm hóa học cyclopentyltriazolopyrimidines (CPTP), là một chất đối kháng thụ thể P2Y₁₂ liên kết chọn lọc và đảo ngược, ngăn chặn sự kích hoạt và kết tập tiểu cầu P2Y₁₂ qua trung gian ADP. Ticagrelor không ngăn chặn liên kết ADP nhưng khi liên kết với thụ thể P2Y₁₂ sẽ ngăn chặn sự truyền tín hiệu do ADP gây ra. Vì tiểu cầu tham gia vào sự khởi đầu và/hoặc tiến triển của các biến chứng huyết khối của bệnh xơ vữa động mạch, ức chế chức năng tiểu cầu đã được chứng minh là làm giảm nguy cơ biến cố tim mạch như tử vong, MI hoặc đột quỵ.

13. Đặc tính dược động học

Hấp thu

Ticagrelor được hấp thu nhanh chóng với T_max trung bình khoảng 1,5 giờ. Sự hình thành chất chuyển hóa chính AR-C124910XX rất nhanh với T_max trung bình khoảng 2,5 giờ. Sau khi uống một liều ticagrelor 90 mg trong điều kiện nhịn ăn ở những người khỏe mạnh, C_max  là 529 ng/ml và AUC là 3451 ng * h/ml. Tỷ lệ chất chuyển hóa có C_max là 0,28 và AUC là 0,42. Dược động học của ticagrelor và AR-C124910XX ở những bệnh nhân có tiền sử MI thường tương tự như những bệnh nhân ACS. Dựa trên phân tích dược động học của nghiên cứu PEGASUS, ở trạng thái ổn định ticagrelor 60 mg có C_max trung bình là 391 ng/ml và AUC là 3801 ng*h/ml ; ticagrelor 90 mg có C_max là 627 ng/ml và AUC là 6255 ng * h/ml.

Sinh khả dụng trung bình tuyệt đối của ticagrelor được ước tính là 36%. Ăn một bữa ăn nhiều chất béo dẫn đến tăng AUC của ticagrelor 21% và giảm C_max 22% chất chuyển hóa có hoạt tính nhưng không có ảnh hưởng tới C_max của ticagrelor hoặc AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính. Những thay đổi nhỏ này được coi là có ý nghĩa lâm sàng rất nhỏ. Do đó, ticagrelor có thể được dùng cùng hoặc không có thức ăn. Ticagrelor cũng như chất chuyển hóa hoạt tính là cơ chất của P-gp.

Ticagrelor dưới dạng viên nén nghiền trong nước, uống hoặc uống qua ống thông dạ dày, có sinh khả dụng tương đương với khi uống nguyên viên, liên quan đến AUC và C_max của ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính, viên nén ticagrelor nghiền trong nước cho hấp thu nhanh hơn (0,5 và 1 giờ sau khi uống) so với viên nén nhưng nồng độ thường giống nhau sau đó (2 đến 48 giờ).

Phân bố

Thể tích trạng thái ổn định của phân bố ticagrelor là 87,5 L. Ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính liên kết mạnh với protein huyết tương của người (> 99,0%).

Chuyển hóa

CYP3A4 là enzym chính chịu trách nhiệm chuyển hóa ticagrelor và hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính và tương tác của chúng với các cơ chất CYP3A khác từ kích hoạt đến ức chế.

Chất chuyển hóa chính của ticagrelor là AR-C124910XX cũng hoạt động khi được đánh giá bằng cách gắn trong ống nghiệm với thụ thể P2Y₁₂ ADP của tiểu cầu. Hấp thu toàn thân với chất chuyển hóa có hoạt tính là khoảng 30 - 40% so với ticagrelor.

Thải trừ

Con đường thải trừ chính của ticagrelor là qua gan. Khi dùng ticagrelor có gắn chất phóng xạ, sự thải trừ trung bình của phóng xạ là khoảng 84% (57,8% trong phân; 26,5% trong nước tiểu). Sự thải trừ của ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính trong nước tiểu đều dưới 1% liều dùng. Con đường thải trừ chính cho chất chuyển hóa hoạt động rất có thể là thông qua bài tiết mật. Thời gian bán thải  trung bình là khoảng 7 giờ đối với ticagrelor và 8,5 giờ đối với chất chuyển hóa có hoạt tính.

Các đối tượng đặc biệt

Người cao tuổi

Phơi nhiễm cao hơn với ticagrelor (khoảng 25% cho cả C_max và AUC) và chất chuyển hóa có hoạt tính được báo cáo ở bệnh nhân ACS cao tuổi (≥75 tuổi) so với bệnh nhân trẻ tuổi hơn bằng phân tích dược động học dân số. Những khác biệt này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng (xem “Liều lượng và cách dùng”)

Trẻ em

Dữ liệu sử dụng ticagrelor trên trẻ em chưa được thiết lập.

Giới tính

Phơi nhiễm cao hơn với ticagrelor và chất chuyển hóa có hoạt tính đã được báo cáo ở phụ nữ so với nam giới. Những khác biệt này không được coi là có ý nghĩa lâm sàng.

Suy thận

Phơi nhiễm với ticagrelor thấp hơn khoảng 20% và phơi nhiễm với chất chuyển hóa có hoạt tính cao hơn khoảng 17% ở những bệnh nhân bị suy thận nặng (độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút) so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Ở những bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối khi chạy thận nhân tạo AUC và C_max của ticagrelor 90 mg/mỗi ngày mà không lọc máu cao hơn 38% và 51% so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Sự gia tăng tương tự đã được quan sát thấy khi ticagrelor được dùng ngay trước khi lọc máu (tương ứng 49% và 61%) cho thấy ticagrelor không thể thẩm tách được. Phơi nhiễm chất chuyển hóa có hoạt tính tăng ở mức độ thấp hơn (AUC 13-14% và C_max 17-36%). Ức chế tác dụng kết tập tiểu cầu (IPA) của ticagrelor không phụ thuộc vào lọc máu ở bệnh nhân mắc bệnh thận giai đoạn cuối và tương tự như đối tượng có chức năng thận bình thường (xem “Liều lượng và cách dùng”).

Suy gan

C_max và AUC cho ticagrelor cao hơn 12% và 23% ở những bệnh nhân bị suy gan nhẹ so với các đối tượng khỏe mạnh, tuy nhiên tác dụng IPA của ticagrelor là tương tự giữa hai nhóm. Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân suy gan nhẹ. Ticagrelor chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân suy gan nặng và không có thông tin dược động học ở bệnh nhân suy gan trung bình. Ở những bệnh nhân có mức tăng trung bình hoặc nặng trong một hoặc nhiều xét nghiệm chức năng gan thông thường, nồng độ ticagrelor trong huyết tương trung bình tương đương hoặc cao hơn một chút so với những người không có cao hơn đường cơ sở. Không nên điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan trung bình (xem “Liều lượng và cách dùng” và “Cảnh báo và thận trọng”).

Chủng tộc

Bệnh nhân gốc châu Á (da vàng) có sinh khả dụng trung bình cao hơn 39% so với bệnh nhân châu Âu (da trắng). Bệnh nhân là người da đen có sinh khả dụng của ticagrelor thấp hơn 18% so với bệnh nhân da trắng, trong các nghiên cứu dược lý lâm sàng, mức độ phơi nhiễm (C_max và AUC) với ticagrelor ở đối tượng Nhật Bản cao hơn khoảng 40% (20% sau khi điều chỉnh trọng lượng cơ thể) so với ở người da trắng. Phơi nhiễm ở bệnh là người gốc Tây Ban Nha hoặc người Latinh tương tự như ở người da trắng.

14. Quy cách đóng gói: Hộp 3 vỉ x 10 viên.

15. Điều kiện bảo quản: Nơi khô thoáng, tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30⁰C.

16. Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.

17. Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc: Tiêu chuẩn cơ sở.

Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất thuốc:

CÔNG TY CỔ PHẦN US PHARMA USA

Lô B1-10, Đường D2, Khu công nghiệp Tây Bắc Củ Chi, ấp Bàu Tre 2, xã Tân An Hội, Huyện Củ Chi, Thành phố Hồ Chí Minh

Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết, xin liên hệ số điện thoại 028-37908860