1. Thành phần công thức thuốc
Mỗi viên nang cứng chứa:
Thành phần dược chất: Celecoxib
200mg
Thành phần tá dược: Tinh bột ngô, Lactose, Polyvinyl pyrrolidone PVP K30,
Natri lauryl sulfat, Natri starch glycolat, Magnesi stearat, nang số 2 màu tím –
trắng
2. Dạng bào chế: Viên nang cứng.
Mô tả sản phẩm: Viên nang cứng số 2, màu tím – trắng,
nang không bị móp, trầy sướt
3. Chỉ định
•
Điều trị triệu chứng của thoái hóa khớp (OA) và viêm khớp dạng thấp (RA).
•
Giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA) ở
bệnh nhân 2 tuổi trở lên cân nặng tối thiểu 10 kg.
•
Giảm nhẹ các dấu hiệu và triệu chứng của viêm cột sống dính khớp.
•
Kiểm soát đau cấp tính.
•
Điều trị thống kinh nguyên phát.
4. Cách dùng, liều dùng
Viên nang Celecoxib,
với liều dùng đến 200 mg x 2 lần/ngày có thể dùng cùng thức ăn hoặc không.
Do các nguy cơ
với tim mạch của celecoxib có thể tăng theo liều và thời gian dùng thuốc, nên
dùng liều thấp nhất trong thời gian ngắn nhất có thể.
Người lớn:
Điều trị triệu chứng trong thoái hóa khớp (OA): Liều khuyến nghị của celecoxib là 200 mg dùng liều đơn
hoặc 100 mg, 2 lần mỗi ngày.
Điều trị triệu chứng trong viêm khớp dạng thấp (RA): Liều khuyến nghị của celecoxib là 100 mg hoặc 200 mg, 2
lần mỗi ngày.
Viêm cột sống dính khớp (AS): Liều khuyến nghị của celecoxib là 200 mg dùng liều đơn hoặc
100 mg, 2 lần mỗi ngày. Một số bệnh nhân có thể tốt hơn nếu dùng tổng liều mỗi ngày
400 mg.
Kiểm soát đau cấp tính: Liều khởi đầu theo khuyến cáo của celecoxib là 400 mg,
dùng thêm một liều 200 mg trong ngày đầu tiên nếu cần thiết. Trong các ngày
tiếp theo, liều khuyến nghị là 200 mg, 2 lần mỗi ngày khi cần.
Điều trị đau bụng kinh nguyên phát: Liều khởi đầu theo khuyến cáo của celecoxib là 400 mg,
dùng thêm một liều 200 mg trong ngày đầu tiên nếu cần thiết. Trong các ngày
tiếp theo, liều khuyến nghị là 200 mg, 2 lần mỗi ngày khi cần.
Những người có chuyển hóa kém CYP2C9: Những bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ chuyển hóa kém qua
CYP2C9 dựa trên tiền sử/ kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9 cần thận
trọng khi dùng celecoxib. Bắt đầu điều trị với liều bằng ½ liều khuyến nghị
thấp nhất (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc và Đặc tính dược động học).
Người cao tuổi
Nhìn chung không phải điều chỉnh liều. Tuy
nhiên, với các bệnh nhân cao tuổi có cân nặng dưới 50 kg, nên bắt đầu điều trị
với liều khuyến nghị thấp nhất.
Trẻ
em
Viêm
khớp tự phát thiếu niên (JIA)
|
Bệnh nhân nhi (2 tuổi trở lên)
|
Liều lượng
|
|
≥10 kg đến ≤25
kg
|
Viên nang 50 mg,
hai lần mỗi ngày
|
|
>25 kg
|
Viên nang 100
mg, hai lần mỗi ngày
|
Celecoxib đã được nghiên cứu ở các bệnh
nhân viêm khớp tự phát thiếu niên từ 2 đến 17 tuổi. Tính an toàn và hiệu quả
của celecoxib ở trẻ em chưa được nghiên cứu trong thời gian trên 6 tháng hoặc ở
bệnh nhân có cân nặng dưới 10 kg (22 lbs) hoặc ở bệnh nhân với biểu hiện phát
bệnh toàn thân (xem phần Đặc tính dược lực học).
Cách
dùng
Với bệnh nhân khó nuốt viên nang, có thể
cho lượng thuốc trong viên vào nước sinh tố táo, cháo, sữa chua hoặc chuối
nghiền nát để uống cùng. Khi đó, phải cho toàn bộ lượng thuốc vào khoảng một
thìa nhỏ nước sinh tố táo, cháo, sữa chua hoặc chuối nghiền nát ở nhiệt độ
phòng và phải uống ngay với nước. Lượng thuốc đã trộn với nước sinh tố táo, cháo
hoặc sữa chua ổn định trong khoảng 6 giờ khi bảo quản trong tủ lạnh (2°C-8°C/35°F-45°F).
Không được bảo quản trong tủ lạnh lượng thuốc đã trộn với chuối nghiền nát và phải
uống ngay.
Suy
gan:
Không cần điều chỉnh liều với các bệnh nhân suy gan nhẹ (Child-Pugh nhóm A). Dùng
celecoxib theo nửa liều khuyến nghị cho các bệnh nhân viêm khớp hoặc bị đau
trong suy gan vừa (Child-Pugh nhóm B).
Chưa có các nghiên cứu trên các bệnh nhân
suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C) (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng
thuốc).
Suy
thận: Không cần chỉnh liều với các bệnh nhân suy thận vừa
và nhẹ. Chưa có các nghiên cứu lâm sàng trên các bệnh nhân suy thận nặng (xem
phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
Dùng
kết hợp với fluconazol: Nên dùng celecoxib với nửa liều
khuyến nghị trên những bệnh nhân đang điều trị với fluconazol, một chất ức chế
CYP2C9 . Cần thận trọng khi dùng kết hợp celecoxib với các chất ức chế CYP2C9 (xem
phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).
5. Chống chỉ định
Celecoxib
chống chỉ định đối với:
· Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với celecoxib
hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
· Bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với sulfonamid.
· Bệnh nhân có tiền sử hen, mề đay hoặc có các
phản ứng kiểu dị ứng sau khi dùng acid acetylsalicylic (ASA [aspirin]) hoặc các
thuốc kháng viêm không steroid khác (các NSAID), bao gồm các thuốc ức chế đặc
hiệu cyclooxygenase-2 (COX-2) khác.
· Điều trị đau trong phẫu thuật ghép mạch động
mạch vành nhân tạo (CABG) (xem
phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng
thuốc).
6. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc
Nguy
cơ huyết khối tim mạch:
Các
thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs), không phải aspirin, dùng đường toàn
thân, có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện biến cố huyết khối tim mạch, bao gồm cả
nhồi máu cơ tim và đột quỵ, có thể dẫn đến tử vong. Nguy cơ này có thể xuất
hiện sớm trong vài tuần đầu dùng thuốc và có thể tăng lên theo thời gian dùng
thuốc. Nguy cơ huyết khối tim mạch được ghi nhận chủ yếu ở liều cao.
Bác
sĩ cần đánh giá định kỳ sự xuất hiện của các biến cố tim mạch, ngay cả khi bệnh
nhân không có các triệu chứng tim mạch trước đó. Bệnh nhân cần được cảnh báo về
các triệu chứng của biến cố tim mạch nghiêm trọng và cần thăm khám bác sĩ ngay
khi xuất hiện các triệu chứng này.
Để
giảm thiểu nguy cơ xuất hiện biến cố bất lợi, cần sử dụng CAPLEXIB ở
liều hàng ngày thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn nhất có thể.
Tác
dụng trên tim mạch:
Huyết khối tim mạch: Celecoxib có thể gây tăng nguy cơ huyết khối
tim mạch nghiêm trọng, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ là những biến cố có thể gây
tử vong. Tất cả các NSAID có thể có chung nguy cơ này. Nguy cơ này có thể tăng
theo liều dùng, thời gian dùng và các yếu tố nguy cơ tim mạch của bản thân.
Bệnh nhân với tiền sử bệnh tim mạch có thể có nguy cơ cao hơn. Để giảm thiểu
nguy cơ có thể xảy ra tác dụng không mong muốn trên tim mạch ở bệnh nhân điều
trị với celecoxib, nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả và trong thời gian ngắn
nhất có thể. Thầy thuốc và bệnh nhân cần cảnh giác với sự tiến triển của các
biến cố này, ngay cả khi không có các triệu chứng về tim mạch trước đó. Bệnh
nhân cần được thông báo về các dấu hiệu và triệu chứng của các độc tính nghiêm trọng
trên tim mạch và các bước xử lý khi chúng xảy ra (xem phần Đặc tính dược lực học).
Hai
thử nghiệm lâm sàng lớn, có đối chứng cho thấy có sự tăng tỷ lệ nhồi máu cơ tim
và đột quỵ khi sử dụng một NSAID khác tác động chọn lọc trên COX-2 để điều trị
đau trong 10-14 ngày đầu sau khi phẫu thuật ghép mạch động mạch vành nhân tạo
(CABG) (xem phần Chống chỉ định).
Celecoxib
không phải là chất thay thế cho acid acetylsalicylic trong dự phòng các bệnh tắc
nghẽn- huyết khối tim mạch do thiếu tác động trên chức năng tiểu cầu. Bởi vì
celecoxib không ức chế sự kết tập tiểu cầu, do đó không nên ngừng các trị liệu
kháng tiểu cầu (ví dụ acid acetylsalicylic) khi đang dùng celecoxib.
Tăng huyết áp: Cũng như tất cả các NSAID khác, celecoxib có
thể làm khởi phát cơn tăng huyết áp hoặc làm nặng thêm tình trạng tăng huyết áp
vốn có, cả hai yếu tố này đều có thể làm tăng nguy cơ xảy ra các biến cố tim
mạch, cần thận trọng khi dùng các NSAID, kể cả celecoxib, trên bệnh nhân tăng
huyết áp. Cần theo dõi huyết áp chặt chẽ khi bắt đầu điều trị với celecoxib
cũng như trong suốt thời gian điều trị.
Ứ dịch và phù: Cũng giống như các thuốc có tác dụng ức chế
sự tổng hợp prostaglandin, phù nề và ứ dịch đã được quan sát trên một số bệnh
nhân đang dùng celecoxib. Do đó, cần theo dõi chặt chẽ các bệnh nhân bị suy tim
sung huyết hoặc tăng huyết áp từ trước. Nên thận trọng khi dùng celecoxib trên
bệnh nhân đã bị tổn thương chức năng tim, phù hoặc các tình trạng khác có thể
bị trầm trọng hơn do ứ dịch và phù nề, bao gồm những bệnh nhân đang dùng thuốc
lợi tiểu hoặc có nguy cơ giảm thể tích máu.
Tác
dụng trên đường tiêu hóa
Thủng,
loét hoặc chảy máu đường tiêu hóa trên và dưới đã xảy ra với các bệnh nhân dùng
celecoxib. Những bệnh nhân có nguy cơ gặp phải những biến chứng đường tiêu hóa
này khi dùng các thuốc NSAID hầu hết là người cao tuổi, bệnh nhân bị các bệnh
tim mạch, bệnh nhân đang dùng aspirin, các glucocorticoid, hoặc các NSAID khác,
bệnh nhân sử dụng rượu, hoặc bệnh nhân có tiền sử hoặc đang bị các bệnh đường
tiêu hóa tiến triển như loét, các tình trạng chảy máu hoặc viêm đường tiêu hóa.
Hầu hết các báo cáo ngẫu nhiên về các trường hợp tử vong do biến chứng tiêu hóa
có liên quan đến celecoxib xảy ra ở người cao tuổi hoặc các bệnh nhân có thể
chất yếu.
Tác
dụng trên thận
Các
NSAID bao gồm celecoxib có thể gây độc cho thận. Các thử nghiệm lâm sàng đã chỉ
ra celecoxib có các tác dụng trên thận tương tự như các NSAID khác. Bệnh nhân
có nguy cơ nhiễm độc thận cao nhất là người suy chức năng thận, suy tim, suy
chức năng gan và người cao tuổi. Cần theo dõi cẩn thận cho những bệnh nhân này
khi điều trị bằng celecoxib.
Cần
thận trọng khi bắt đầu điều trị cho bệnh nhân mất nước. Trước tiên cần bù nước
cho bệnh nhân rồi mới bắt đầu điều trị bằng celecoxib.
Bệnh thận tiến triển
Cần
theo dõi chặt chẽ chức năng thận ở bệnh nhân bị bệnh thận tiến triển điều trị
bằng celecoxib (xem phần Cách dùng, liều dùng).
Phản
ứng dạng phản vệ
Cũng
như các thuốc NSAID nói chung, các phản ứng dạng phản vệ có xảy ra ở các bệnh nhân
dùng celecoxib (xem phần Chống chỉ định).
Các
phản ứng nghiêm trọng trên da
Các
phản ứng nghiêm trọng trên da, một số có thể dẫn đến tử vong, bao gồm viêm da
tróc vẩy, hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì nhiễm độc, đã được báo
cáo nhưng rất hiếm gặp trong việc sử dụng celecoxib. Bệnh nhân thường có nguy
cơ cao với các biến cố này trong giai đoạn sớm của quá trình điều trị, hầu hết
các truờng hợp này xảy ra chủ yếu trong tháng điều trị đầu tiên, cần ngưng dùng
celecoxib ngay khi xuất hiện mẩn đỏ da, tổn thương niêm mạc hoặc bất kỳ dấu
hiệu quá mẫn nào.
Tác
dụng trên gan
Chưa
có nghiên cứu trên các bệnh nhân suy gan nặng (Child-Pugh nhóm C). Không sử dụng
celecoxib trên bệnh nhân suy gan nặng. Cần thận trọng khi sử dụng celecoxib
trên bệnh nhân suy gan vừa (Child-Pugh nhóm B) và nên bắt đầu với liều bằng nửa
liều khuyến cáo (xem phần Cách dùng, liều dùng)
Rất
ít các phản ứng nghiêm trọng trên gan, bao gồm viêm gan bùng phát (một số
trường hợp dẫn đến tử vong), hoại tử gan và suy gan (một số trường họp gây tử
vong hoặc cần phải ghép gan) đã được báo cáo khi sử dụng celecoxib.
Bệnh
nhân có các triệu chứng và/hoặc dấu hiệu của suy gan hoặc người có xét nghiệm chức
năng gan bất thường cần được theo dõi chặt chẽ về các dấu hiệu tiến triển trầm
trọng các phản ứng trên gan trong quá trình điều trị với celecoxib.
Sử dụng với các thuốc chống đông máu đường uống
Việc
sử dụng đồng thời các NSAID với các thuốc chống đông máu đường uống làm tăng nguy
cơ chảy máu và cần phải thận trọng khi sử dụng. Các thuốc chống đông máu đường uống
bao gồm nhóm warfarin/coumarin và các thuốc chống đông máu đường uống mới (như
apixapan, dabigatran và rivaroxaban). Đã có báo cáo về trường họp chảy máu nghiêm
trọng trên các bệnh nhân đang dùng đồng thời warfarin hoặc các chất tương tự, trong
đó có một số trường hợp gây tử vong. Do đã có báo cáo về tăng thời gian prothrombin
(INR), cần theo dõi tác dụng chống đông/thời gian prothrombin ở những bệnh nhân
đang sử dụng thuốc chống đông máu nhóm warfarin/coumarin sau khi bắt đầu điều
trị cùng với celecoxib hoặc hiệu chỉnh liều của các thuốc này (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc)
Viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát toàn
thân
Cần
thận trọng khi dùng các thuốc NSAID bao gồm celecoxib ở bệnh nhân bị viêm khớp tự
phát thiếu niên khởi phát toàn thân, do nguy cơ đông máu nội mạch lan tỏa. Bệnh
nhân bị viêm khóp tự phát thiếu niên khởi phát toàn thân khi dùng celecoxib
phải được theo dõi xem có phát triển các xét nghiệm đông máu bất thường hay
không.
Tổng quan
Với
tác dụng chống viêm, celecoxib có thể làm mờ các dấu hiệu chẩn đoán, ví dụ như triệu
chứng sốt trong chẩn đoán nhiễm trùng.
Cần tránh dùng đồng thời
celecoxib với thuốc NSAID không phải aspirin.
Sự ức chế CYP2D6
Celecoxib là chất ức chế
CYP2D6 ở mức độ vừa. Đối với những thuốc được chuyển hóa qua CYP2D6, cần phải
giảm liều của các thuốc này khi bắt đầu sử dụng cùng với celecoxib hoặc tăng
liều của các thuốc này khi dừng sử dụng celecoxib (xem phần Tương tác, tương kỵ của thuốc).
Cảnh
báo tá dược:
Lactose:
Nếu bạn bị không dung nạp một số loại đường, hãy hỏi bác sĩ trước khi dùng
thuốc này.
Natri:
Thuốc có chứa ít hơn 1 mmol natri (23 mg) trong mỗi viên thuốc, nghĩa là về cơ
bản là “không có natri”.
7. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho
con bú
Khả năng sinh sản
Dựa trên cơ chế
tác dụng của thuốc, việc sử dụng các NSAID, kể cả celecoxib, có thể gây trì
hoãn hoặc ngăn cản sự rụng trứng, dẫn đến hiện tượng vô sinh có hồi phục ở một
số phụ nữ. Những phụ nữ khó thụ thai hay đang điều trị vô sinh cần cân nhắc
việc ngừng dùng các NSAID, bao gồm cả celecoxib.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai
Không có nghiên
cứu trên phụ nữ có thai. Một số nghiên cứu trên động vật cho thấy có độc tính
trên sinh sản (xem phần Dữ liệu an toàn
tiền lâm sàng). Chưa có các dữ liệu tương đương trên người.
Celecoxib, cũng
như các thuốc ức chế tổng họp prostaglandin khác, có thể gây vô lực cơ tử cung
và đóng sớm ống động mạch chủ, nên tránh sử dụng celecoxib trong quý 3 của thai
kỳ.
Chỉ nên dùng
celecoxib khi mang thai nếu lợi ích tiềm tàng đối với người mẹ vượt trội nguy
cơ tiềm tàng đối với thai nhi.
Ức chế tổng họp
prostaglandin có thể gây ảnh hưởng bất lợi cho phụ nữ mang thai. Dữ liệu từ các
nghiên cứu dịch tễ học cho thấy việc tăng nguy cơ sảy thai tự phát sau khi dùng
các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin trong giai đoạn sớm của thai kỳ. Trên
động vật, việc sử dụng các thuốc ức chế tổng hợp prostaglandin làm tăng nguy cơ
sảy thai ở giai đoạn trước và sau khi phôi làm tổ.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú
Các nghiên cứu
trên chuột cống cho thấy celecoxib được bài tiết qua sữa với nồng độ tương
đương với nồng độ trong huyết tương. Ở phụ nữ cho con bú dùng celecoxib, rất ít
celecoxib được chuyển vào trong sữa. Vì những tác dụng không mong muốn tiềm
tàng của celecoxib trên trẻ đang bú mẹ, tùy theo lợi ích mong muốn của thuốc
đối với người mẹ, nên cân nhắc ngừng thuốc hay ngừng cho con bú.
8. Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe,
vận hành máy móc
Chưa
có nghiên cứu về ảnh hưởng của celecoxib trên khả năng lái xe và vận hành máy móc,
nhưng dựa trên các đặc tính dược lực học và mô tả tổng quát về tính an toàn của
thuốc, có thể coi là thuốc không có ảnh hưởng.
9. Tương tác, tương kỵ của thuốc
Tương tác của
thuốc đến các loại thuốc khác và các loại tương tác khác
Tổng quan
Celecoxib chủ
yếu chuyển hóa qua cytochrom P450 (CYP) 2C9 tại gan. Cần thận trọng khi dùng
celecoxib trên bệnh nhân đã hoặc nghi ngờ chuyển hóa kém qua CYP2C9 dựa trên tiền
sử với các cơ chất của CYP2C9 khác vì các bệnh nhân này có thể có nồng độ celecoxib
trong huyết tương tăng cao bất thường do giảm độ thanh thải chuyển hóa. Nên bắt
đầu điều trị với liều bằng một nửa liều khuyến cáo thấp nhất (xem phần Cách dùng, liều dùng và Đặc tính dược lực học).
Việc dùng đồng
thời celecoxib với các chất ức chế CYP2C9 làm tăng nồng độ của celecoxib trong
huyết tương. Do đó, cần phải giảm liều celecoxib khi dùng đồng thời với chất ức
chế CYP2C9.
Việc dùng đồng
thời celecoxib với các chất cảm ứng CYP2C9 như rifampicin, carbamazepin và
barbiturat làm giảm nồng độ của celecoxib trong huyết tương. Do đó, cần phải
tăng liều celecoxib khi dùng đồng thời với chất cảm ứng CYP2C9.
Nghiên cứu dược
động học lâm sàng và các nghiên cứu in
vitro cho thấy mặc dù celecoxib không phải là cơ chất nhưng lại là chất ức
chế CYP2D6. Do đó có thể có tương tác thuốc in
vivo với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP2D6.
Với các thuốc cụ thể
Tương tác giữa celecoxib và warfarin hoặc các thuốc tương
tự: (Xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc)
Lithium: Ở
các đối tượng khỏe mạnh, nồng độ lithium trong huyết tương tăng khoảng 17% khi
dùng đồng thời lithium và celecoxib. Cần theo dõi chặt chẽ bệnh nhân đang điều
trị bằng lithium khi bắt đầu hoặc ngừng sử dụng đồng thời với celecoxib.
Aspirin:
Celecoxib không ảnh hưởng đến tác dụng kháng tiểu cầu của aspirin liều thấp (xem
phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng
thuốc). Vì không có tác dụng trên tiểu cầu, celecoxib không phải là chất
thay thế cho aspirin trong điều trị dự phòng bệnh tim mạch.
Các thuốc chống tăng huyết áp bao gồm thuốc ức chế men
chuyển angiotensin (ACEI) và chất đối kháng angiotensin II (được biết đến là
thuốc ức chế thụ thể angiotensin, ARB), các thuốc lợi tiểu và các thuốc chẹn
thụ thể beta: Việc ức chế
prostaglandin có thể làm giảm tác dụng chống tăng huyết áp của thuốc ức chế men
chuyển angiotensin (ACEI) và/hoặc thuốc đối kháng angiotensin II, các thuốc lợi
tiểu và các thuốc chẹn thụ thể beta. Cần lưu ý các tương tác này khi dùng đồng
thời celecoxib và thuốc ức chế men chuyển angiotensin ACEI và/hoặc các thuốc
đối kháng angiotensin II, các thuốc lợi tiểu và các thuốc chẹn thụ thể beta.
Ở các bệnh nhân
cao tuổi, người bị giảm thể dịch (kể cả đang dùng thuốc lợi tiểu) hoặc bị tổn
thương chức năng thận, việc dùng đồng thời các NSAID, bao gồm thuốc ức chế chọn
lọc COX-2, với thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACEI), thuốc đối kháng angiotensin
II hoặc các thuốc lợi tiểu có thể dẫn đến tổn hại chức năng thận bao gồm cả suy
thận cấp tính. Các tác dụng này thường là có thể phục hồi. Do đó, cần thận trọng
khi sử dụng đồng thời celecoxib với các thuốc này. Bệnh nhân cần được bù đủ thể
dịch và theo dõi chức năng thận khi bắt đầu phác đồ sử dụng phối hợp cũng như
kiểm soát định kỳ sau đó.
Kết quả từ
nghiên cứu lisinopril: Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 28 ngày trên các bệnh
nhân tăng huyết áp giai đoạn I và II đối chứng bằng lisinopril, việc sử
celecoxib 200mg 2 lần/ngày không làm tăng huyết áp tâm thu và tâm trương khi so
sánh với nhóm chứng sử dụng giả dược trong quá trình kiểm soát huyết áp 24 giờ.
Trong nhóm bệnh nhân sử dụng đồng thời với celecoxib 200mg ngày 2 lần, 48% số
bệnh nhân không đáp ứng với lisinopril trong lần thăm khám cuối cùng (nghĩa là
huyết áp tâm trương lớn hơn 90 mmHg hoặc huyết áp tâm trương tăng hơn 10% so
với thời điểm ban đầu), đối với nhóm sử dụng giả dược con số này là 27%. Sự
khác biệt này có nghĩa về mặt thống kê.
Cyclosporin: Vì các NSAID có tác dụng lên các prostagladin ở thận, các thuốc này có thể
làm tăng nguy cơ nhiễm độc thận do cyclosporin.
Fluconazol và ketoconazol: Dùng đồng thời fluconazol liều 200mg, 1 lần/ngày làm
tăng gấp đôi nồng độ celecoxib trong huyết tương do fluconazol có tác động ức chế
men chuyển hóa celecoxib CYP P450 2C9. Nên bắt đầu sử dụng celecoxib với liều
bằng nửa liều khuyến nghị trên các bệnh nhân đang dùng thuốc có tác dụng ức chế
CYP2C9 như fluconazol (xem phần Cách
dùng, liều dùng). Ketoconazol, một chất ức chế CYP3A4, không có tác dụng ức
chế chuyển hóa celecoxib đáng kể trên lâm sàng.
Dextromethorphan và metoprolol: Việc sử dụng đồng thời celecoxib 200mg ngày 2 lần làm
tăng lần lượt 2,6 lần và 1,5 lần nồng độ của dextromethorphan và metoprolol
trong huyết tương (các cơ chất của CYP2D6). Điều này là do celecoxib ức chế
chuyển hoá của các cơ chất của CYP2D6. Do đó, cần phải giảm liều các thuốc là
cơ chất của CYP2D6 khi bắt đầu sử dụng celecoxib đồng thời và cần phải tăng liều
các thuốc này khi ngừng sử dụng celecoxib (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
Thuốc lợi tiểu: Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy rằng trên một số bệnh nhân, NSAID có thể
làm giảm tác dụng tăng thải natri qua nước tiểu của furosemid và thiazid bằng
cách ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận.
Methotrexat: Không có các tương tác lâm sàng và dược động học quan trọng giữa celecoxib
và methotrexat trong nghiên cứu lâm sàng giữa hai thuốc này.
Các thuốc tránh thai đường uống: Trong một nghiên cứu tương tác, celecoxib không có tác
dụng rõ ràng trên lâm sàng với dược động học của thuốc tránh thai đường uống
loại kết hợp (1 mg norethindron/0,035 mg ethinyl estradiol).
Các thuốc khác: Chưa có báo cáo tương tác quan trọng nào về mặt lâm sàng giữa celecoxib và
thuốc kháng acid (nhôm và magiê), omeprazol, glibenclamid (glyburid), phenytoin
hoặc tolbutamid.
Tương kỵ của
thuốc
Do không có các
nghiên cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc
khác.
10. Tác dụng không mong muốn của thuốc
Nguy
cơ huyết khối tim mạch (xem phần Cảnh báo
và thận trọng khi dùng thuốc).
Thử nghiệm lâm sàng
1)
Các tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR) trong Bảng 1 dưới đây được xác
định với tỉ lệ lớn hơn 0,01% trong nhóm sử dụng celecoxib và cao hơn so với
nhóm sử dụng giả dược trong 12 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược
và/hoặc với thuốc thật trong tối đa 12 tuần điều trị, với liều dùng hàng ngày
từ 100 mg đến 800 mg ở người lớn. Tần suất của các tác dụng không mong muốn
trong bảng 1 được cập nhật dựa trên khảo sát gần đây của 89 thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên có đối chứng của 38.102 bệnh nhân sử dụng celecoxib. Tần suất của
các tác dụng không mong muốn này được định nghĩa như sau: rất thường gặp (ADR ≥
1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100),
hiếm gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/10000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10000). Các
tác dụng không mong muốn ở bảng 1 được liệt kê theo hệ cơ quan và xếp thứ tự
giảm dần theo tần suất.
|
Bảng 1. Tác dụng không mong muốn của thuốc
từ 12 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược và/hoặc với hoạt chất và
tần suất các tác dụng không mong muốn từ 89 thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có
đối chứng liên quan đến sự đau và viêm với liều dùng hàng ngày từ 25 mg – 800
mg ở đối tượng người lớn
|
|
Hệ cơ quan
Tần suất
|
Tác
dụng không mong muốn
|
|
Nhiễm trùng, nhiễm ký sinh trùng
|
|
|
Thường gặp
|
Viêm phế quản, viêm xoang, nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm
khuẩn đường tiết niệu
|
|
Không thường gặp
|
Viêm họng, viêm mũi
|
|
Rối loạn máu và hệ bạch huyết
|
|
|
Không thường gặp
|
Thiếu máu
|
|
Hiếm gặp
|
Giảm tiểu cầu
|
|
Rối loạn hệ miễn dịch
|
|
|
Không thường gặp
|
Quá mẫn
|
|
Rối
loạn tâm thần
|
|
|
Thường gặp
|
Mất ngủ
|
|
Không thường gặp
|
Lo lắng
|
|
Hiếm gặp
|
Trạng thái lú lẫn
|
|
Rối loạn hệ thần kinh
|
|
|
Thường gặp
|
Chóng mặt
|
|
Không thường gặp
|
Tăng trương lực cơ, buồn ngủ
|
|
Rối
loạn mắt
|
|
|
Không thường gặp
|
Nhìn mờ
|
|
Rối loạn tai và tai trong
|
|
|
Không thường gặp
|
Ù tai
|
|
Rối
loạn tim
|
|
|
Không thường gặp
|
Tim đập nhanh
|
|
Hiếm gặp
|
Suy tim sung huyết, loạn nhịp, nhịp tim nhanh
|
|
Rối
loạn mạch
|
|
|
Thường gặp
|
Tăng huyết áp (bao gồm tăng huyết áp tiến triển)
|
|
Hiếm gặp
|
Đỏ mặt
|
|
Rối loạn hô hấp, vùng ngực và trung thất
|
|
|
Thường gặp
|
Ho
|
|
Rối
loạn tiêu hóa
|
|
|
Thường gặp
|
Nôn, đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, đầy bụng
|
|
Không thường gặp
|
Loét dạ dày, các vấn đề về răng
|
|
Hiếm gặp
|
Loét tá tràng, loét thực quản
|
|
Rất hiếm gặp
|
Thủng ruột, viêm tụy
|
|
Rối
loạn gan mật
|
|
|
Không thường gặp
|
Tăng men gan (bao gồm tăng enzym Alanin aminotransferase và
Aspartat aminotransferase)
|
|
Rối loạn da và mô dưới da
|
|
|
Thường gặp
|
Ngứa (bao gồm ngứa toàn thân), phát ban
|
|
Không thường gặp
|
Mề đay, bầm máu
|
|
Hiếm gặp
|
Phù mạch, rụng tóc
|
|
Rất hiếm gặp
|
Viêm da bọng nước
|
|
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc
|
|
|
Thường gặp
|
Phù ngoại biên
|
|
Không thường gặp
|
Phù mặt, bệnh giả cúm
|
|
Tổn thương, nhiễm độc và tình trạng do thủ
thuật gây ra
|
|
|
Không thường gặp
|
Tổn thương
|
2)
Các tác dụng không mong muốn của thuốc* thêm vào trong Bảng 2 dưới đây được
xác định với tỉ lệ lớn hơn giả dược trong các nghiên cứu phòng ngừa polyp kéo
dài tối đa 3 năm với liều dùng hàng ngày từ 400 mg đến 800 mg (xem phần Đặc tính
dược lực học). Các tần suất của tác dụng không
mong muốn trong bảng 2 được quyết định dựa trên những nghiên cứu phòng polyp trong
thời gian dài và được định nghĩa như sau: rất thường gặp (≥ 10%), thường gặp (≥
1% và < 10%), không thường gặp (≥ 0,1% và <1%). Các tác dụng không mong
muốn trong bảng 2 được liệt kê theo hệ cơ quan và xếp thứ tự giảm dần theo tần
suất.
|
Bảng 2. Các tác dụng không mong muốn trong
các nghiên cứu phòng ngừa polyp trong thời gian tối đa 3 năm với liều dùng
hàng ngày từ 400 mg – 800 mg
|
|
Hệ cơ quan
Tần suất
|
Tác
dụng không mong muốn
|
|
Nhiễm trùng và nhiễm ký sinh
|
|
|
Thường gặp
|
Nhiễm khuẩn tai, nhiễm nấm**
|
|
Không thường gặp
|
Nhiễm Helicobacter, Herpes zoster, viêm quầng, nhiễm khuẩn
vết thương, viêm lợi, viêm tai trong, nhiễm khuẩn
|
|
Khối u lành tính, ác tính và chưa phân loại
|
|
|
Không thường gặp
|
U mỡ
|
|
Rối
loạn tâm thần
|
|
|
Không thường gặp
|
Rối loạn giấc ngủ
|
|
Rối loạn hệ thần kinh
|
|
|
Không thường gặp
|
Xuất huyết kết mạc, đốm đen bay trước mắt
|
|
Rối loạn tai và tai trong
|
|
|
Không thường gặp
|
Giảm thính lực
|
|
Rối loạn tim
|
|
|
Thường gặp
|
Nhồi máu cơ tim, đau thắt ngực
|
|
Không thường gặp
|
Đau thắt ngực thể không ổn định, thiểu năng van động mạch, vữa
xơ động mạch vành, nhịp tim chậm xoang, phì đại tâm thất
|
|
Rối
loạn mạch
|
|
|
Rất thường gặp
|
Tăng huyết áp*
|
|
Không thường gặp
|
Huyết khối tĩnh mạch sâu, tụ máu
|
|
Rối loạn hô hấp, vùng ngực và trung thất
|
|
|
Thường gặp
|
Khó thở
|
|
Không thường gặp
|
Khó phát âm
|
|
Rối
loạn tiêu hóa
|
|
|
Rất thường gặp
|
Tiêu chảy*
|
|
Thường gặp
|
Buồn nôn*, khó nuốt, hội chứng ruột kích thích, bệnh trào ngược
dạ dày thực quản, buồn nôn, bệnh túi thừa
|
|
Không thường gặp
|
Trĩ xuất huyết, nhu động ruột thường xuyên, loét miệng, viêm dạ
dày
|
|
Rối
loạn gan mật
|
|
|
Hiếm gặp
|
Tăng men gan (bao gồm tăng enzym Alanin aminotransferase và
Aspartat aminotransferase)
|
|
Rối loạn da và mô dưới da
|
|
|
Không thường gặp
|
Viêm da dị ứng
|
|
Rối loạn cơ xương và mô liên kết
|
|
|
Thường gặp
|
Co thắt cơ
|
|
Không thường gặp
|
Nang hoạt dịch
|
|
Rối loạn thận và tiết niệu
|
|
|
Thường gặp
|
Bệnh sỏi thận
|
|
Không thường gặp
|
Đi tiểu đêm
|
|
Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản
|
|
|
Thường gặp
|
Xuất huyết âm đạo, viêm tiền liệt tuyến, tăng sản tiền liệt
tuyến lành tính
|
|
Không thường gặp
|
Nang buồng trứng, các triệu chứng tắt kinh, căng ngực, thống
kinh
|
|
Rối loạn toàn thân và tại chỗ dùng thuốc
|
|
|
Không thường gặp
|
Phù
|
|
Các
xét nghiệm
|
|
|
Thường gặp
|
Tăng creatinin máu, tăng kháng nguyên đặc hiệu tiền liệt tuyến,
tăng cân
|
|
Không thường gặp
|
Tăng kali máu, tăng natri máu, giảm testosteron máu, giảm tỷ lệ
hồng cầu, tăng hemoglobin
|
|
Tổn thương, nhiễm độc và các biến chứng do
thủ thuật gây ra
|
|
|
Không thường gặp
|
Gãy chân, gãy chi dưới, gãy xương, viêm mỏm gò xương, đứt gân
|
* Tăng huyết áp, nôn, tiêu chảy và tăng enzym
gan được liệt kê trong Bảng 2 vì có tần suất cao hơn trong những nghiên cứu
này, kéo dài tới 3 năm, so với Bảng 1 bao gồm những tác dụng không mong muốn từ
các nghiên cứu chi kéo dài 12 tuần.
** Chủ yếu là nhiễm nấm tại chỗ.
Bệnh nhân nhi
Nói
chung, các tác dụng không mong muốn quan sát thấy trong nghiên cứu then chốt ở
trẻ em tương tự như những phản ứng gặp trong nghiên cứu viêm khớp ở người lớn (xem Bảng 1 và phần
Đặc tính dược lực học). Thêm vào đó, sau đây là
những tác dụng không mong muốn không được liệt kê trong Bảng 1 do các nghiên
cứu viên quan sát thấy và có thể liên quan đến celecoxib: Đau đầu (11,3%, rất
thường gặp), tiểu ra máu (0,6%, ít gặp) và cơn hen [1 bệnh nhân đã bị hen có
kiểm soát ở thời điểm ban đầu] (0,6%, ít gặp). So sánh với naproxen, celecoxib
với liều 3 và 6mg/kg dùng 2 lần/ngày không có ảnh hưởng có hại lên sự phát triển
và trưởng thành trong thời gian nghiên cứu mù đôi 12 tuần.
Tác dụng không mong muốn đươc báo cáo sau khi
lưu hành
Các
tác dụng không mong muốn được báo cáo trong quá trình lưu hành được cung cấp dưới
đây:
Mặc
dù những tác dụng không muốn này được xác định thông qua quá trình lưu hành,
tần suất của chúng vẫn được đánh giá tham khảo từ các thử nghiệm lâm sàng. Như
ở trên, tần suất của các tác dụng không mong muốn này dựa trên khảo sát của các
thử nghiệm lâm sàng trên 38.102 bệnh nhân sử dụng celecoxib. Tần suất của các
tác dụng không mong muốn này được định nghĩa như sau: rất thường gặp (ADR ≥
1/10), thường gặp (1/100 ≤ ADR < 1/10), ít gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/100),
hiếm gặp (1/1000 ≤ ADR < 1/10000) và rất hiếm gặp (ADR < 1/10000), không
được biết (không thể dự đoán từ dữ liệu hiện có).
Rối loạn hệ miễn dịch: Rất hiếm gặp: Các phản ứng dạng phản vệ.
Rối loạn tâm thần: Hiếm gặp: ảo giác.
Rối loạn hệ thần kinh: Rất hiếm gặp: xuất huyết não, viêm màng não
vô khuẩn, mất vị giác, mất khứu giác.
Rối loạn mắt: Ít gặp: viêm kết mạc.
Rối loạn mạch: Rất hiếm gặp: viêm mạch.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất: Hiếm gặp: nghẽn mạch phổi, viêm phổi.
Rối loạn tiêu hóa: Hiếm gặp: xuất huyết tiêu hóa.
Rối loạn gan mật: Hiếm gặp: viêm gan; Rất hiếm gặp: suy gan,
viêm gan bùng phát, hoại tử gan (xem
phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng
thuốc), ứ mật, viêm gan tắc mật, bệnh vàng da.
Rối loạn da và mô dưới da: Hiếm gặp: phản ứng nhạy cảm với ánh sáng;
Rất hiếm gặp: hội chứng Stevens-Johnson, hồng ban đa dạng, hoại tử biểu bì
nhiễm độc, phản ứng do thuốc kèm theo tăng bạch cầu ưa eosin và các triệu chứng
toàn thân (DRESS hoặc hội chứng quá mẫn), ngoại ban mụn mủ toàn thân cấp tính
(AGEP), viêm da tróc vảy.
Rối loạn thận và tiết niệu: Hiếm gặp: suy thận cấp (xem phần Cảnh báo
và thận trọng khi dùng thuốc), hạ natri máu; Rất hiếm gặp: viêm thận kẽ, hội chứng
thận hư, viêm cầu thận tổn thương tối thiểu.
Rối loạn tuyến vú và hệ sinh sản: Hiếm gặp: rối loạn kinh nguyệt; Không được
biếtç: rối loạn khả năng sinh sản ở phụ nữ (xem
phần Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú).
Rối loạn toàn thân và tại cho dùng thuốc: Ít gặp: đau ngực.
çPhụ nữ dự định có thai bị loại ra khỏi các
thử nghiệm này, do đó việc tham khảo dữ liệu lâm sàng về tần suất cho các tác
dụng không muốn này là không phù hợp.
11. Quá liều và cách xử trí
Kinh nghiệm lâm sàng về tình trạng quá liều còn hạn
chế. Dùng liều đơn lên tới 1200 mg hoặc đa liều (2 lần/ngày) với tổng liều 1200
mg ở người khỏe mạnh không cho thấy tác dụng không mong muốn nào có ý nghĩa về
mặt lâm sàng. Trong trường hợp nghi ngờ quá liều, nên có các biện pháp hỗ trợ
về y tế thích hợp. Thẩm phân không phải là biện pháp hiệu quả để loại bỏ thuốc
vì thuốc liên kết mạnh với protein.
12. Đặc tính dược
lực học
Nhóm dược lý: Các
coxib
Mã ATC: M01AH01
Cơ chế tác dụng của celecoxib là ức chế sự tổng hợp
prostaglandin ban đầu thông qua việc ức chế enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2). Ở
nồng độ điều trị trên người, celecoxib không ức chế enzym cyclooxygenase-1
(COX-1). COX-2 được tạo ra nhằm đáp ứng với tác nhân gây viêm. Điều này dẫn
điến việc tổng hợp và tích lũy các prostanoid gây viêm, đặc biệt là
prostaglandin E2, gây viêm, phù nề và đau. Celecoxib có tác động như chất kháng
viêm, giảm đau và hạ nhiệt trên các loài động vật do ngăn cản quá trình sản
xuất các prostanoid gây viêm thông qua ức chế COX-S. Trong u ruột kết ở các
loài động vật, celecoxib giảm tỷ lệ mới mắc và sự nhân lên của các khối u.
Các nghiên cứu in
vivo và ex vivo cho thấy celecoxib
có ái lực rất thấp với enzym COX-1. Vì vậy, ở liều điều trị, celecoxib không có
tác dụng trên các prostanoid được tổng hợp nhờ hoạt hóa COX-1, do đó, không ảnh
hưởng tới các quá trình sinh lý bình thường liên quan đến COX-1 ở các mô, đặc
biệt với dạ dày, ruột và tiểu cầu.
Nghiên cứu lâm sàng
Thoái hóa khớp (OA): Celecoxib đã chứng
minh có khả năng làm giảm đau khớp rõ rệt so với giả dược. Celecoxib được đánh
giá trong điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của thoái hóa khớp gối và hông
trên khoảng 4200 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng bằng giả dược
và với hoạt chất khác trong thời gian tối đa 12 tuần. Ở bệnh nhân thoái hóa
khớp, điều trị bằng celecoxib 100 mg hai lần mỗi ngày hoặc 200 mg một lần mỗi
ngày giúp cải thiện chỉ số thoái hóa khớp WOMAC (Western Ontario and McMaster
Universities), là chỉ số tổng hợp các đại lượng đo lường về đau, cứng khớp và
chức năng trong thoái hóa khớp. Trong ba nghiên cứu kéo dài 12 tuần về đau kèm
theo bùng phát thoái hóa khớp, celecoxib liều dùng 100 mg hai lần mỗi ngày hoặc
200 mg hai lần mỗi ngày giúp giảm rõ rệt cơn đau trong vòng 24 – 48 giờ sau
liều dùng khởi đầu. Ở liều dùng 100 mg hai lần mỗi ngày hoặc 200 mg hai lần mỗi
ngày, hiệu quả của celecoxib tương tự như hiệu quả của naproxen 500 mg hai lần
mỗi ngày. Liều dùng 200 mg hai lần mỗi ngày không mang lại thêm lợi ích nào so
với liều 100 mg hai lần mỗi ngày. Liều dùng mỗi ngày tổng cộng 200 mg đã cho
thấy có hiệu quả như nhau, dù dùng 100 mg hai lần mỗi ngày hay 200 mg một lần
mỗi ngày.
Viêm khớp dạng thấp
(RA): Celecoxib đã được chứng minh có khả năng làm giảm rõ
rệt tình trạng nhức/đau khớp và sưng khớp so với giả dược. Celecoxib được đánh
giá để điều trị các dấu hiệu và triệu chứng của viêm khớp dạng thấp (RA) trên
khoảng 2100 bệnh nhân trong thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với giả dược và
với hoạt chất khác trong thời gian tối đa 24 tuần. Celecoxib cho thấy hiệu quả
vượt trội so với giả dược trong các nghiên cứu này, bằng cách sử dụng Chỉ số
đáp ứng ACR20 (Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ 20), là chỉ số tổng hợp các đại lượng
đo lường lâm sàng, xét nghiệm và chức năng trong Viêm khớp dạng thấp. Liều
Celecoxib 100 mg hai lần mỗi ngày và 200 mg hai lần mỗi ngày có hiệu quả tương
tự nhau và cả hai đều tương đương với naproxen 500 mg hai lần mỗi ngày.
Mặc dù celecoxib 100 mg hai lần mỗi ngày và 200 mg hai
lần mỗi ngày cho hiệu quả tổng thể như nhau, một số bệnh nhân đã nhận được lợi
ích cao hơn khi dùng liều 200 mg hai lần mỗi ngày. Liều 400 mg hai lần mỗi ngày
không mang lại thêm lợi ích nào so với liều 100 mg hay 200 mg hai lần mỗi ngày.
Viêm khớp tự phát
thiếu niên (JIA): Trong nghiên cứu so sánh không thua kém, đa trung
tâm, nhóm song song, có đối chứng bằng hoạt chất, mù đôi, ngẫu nhiên, trong
thời gian 12 tuần bao gồm 242 bệnh nhân từ 2 đến 17 tuổi bị viêm khớp tự phát
thiếu niên ở thể viêm ít khớp, viêm ít khớp mở rộng hoặc đa khớp (có yếu tố
thấp khớp dương tính hoặc âm tính), và viêm khớp tự phát thiếu niên khởi phát
toàn thân (với các đặc điểm toàn thân hiện tại bất hoạt), được điều trị bằng 1
trong các phác đồ sau: Celecoxib 3 mg/kg ngày 2 lần (tối đa 150 mg/ngày);
celecoxib 6 mg/kg ngày 2 lần (tối đa 300 mg/ngày); naproxen 7,5 mg/kg ngày 2
lần (tối đa 500 mg/ngày). Tỷ lệ đáp ứng dựa trên tiêu chí 30 Nhi khoa ACR, là
tiêu chí tổng hợp đo lường các yếu tố lâm sàng, xét nghiệm và chức năng của
viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA). Tỷ lệ đáp ứng 30 Nhi khoa ACR ở tuần 12 là
69%, 80% và 67% lần lượt cho các nhóm điều trị bằng celecoxib 3 mg/kg,
celecoxib 6 mg/kg và naproxen 7,5 mg/kg, chứng minh cả hai liều đều không thua
kém so với naproxen. Tính ổn định của hiệu quả điều trị được quan sát trong 12
tuần nghiên cứu nhãn mở sau khi tiến hành nghiên cứu mù đôi kéo dài 12 tuần nói
trên, trong đó 202 bệnh nhân được nhận celecoxib 6 mg/kg đến tối đa là 300 mg hai
lần mỗi ngày.
Hiệu quả và sự an toàn của celecoxib đối với viêm khớp
tự phát thiếu niên chưa được nghiên cứu với thời gian quá 6 tháng. Độc tính
trên tim mạch lâu dài ở trẻ em khi sử dụng celecoxib chưa được đánh giá và
không rõ liệu nguy cơ lâu dài có thể sẽ giống như đã thấy ở trên người trưởng
thành sử dụng celecoxib hoặc NSAID chọn lọc và không chọn lọc COX-2 khác hay
không (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc).
Giảm đau, kể cả đau bụng kinh nguyên phát: Trong các mô hình giảm đau cấp tính trong
cơn đau sau phẫu thuật răng miệng, đau sau phẫu thuật chất thương chỉnh hình và
đau bụng kinh nguyên phát, celecoxib làm giảm đau từ vừa đến nặng theo đánh giá
của bệnh nhân. Liều đơn celecoxib giúp giảm đau trong vòng 60 phút (xem phần Cách dùng, liều dùng).
Viêm cột sống dính khớp (AS): Celecoxib được đánh giá ở các bệnh nhân
viêm cột sống dính khớp trong hai thử nghiệm lâm sàng có đối chứng với hoạt
chất khác và với giả dược (naproxen hoặc ketoprofen) trong thời gian 6 và 12
tuần. Celecoxib ở liều 100 mg hai lần mỗi ngày, 200 mg một lần mỗi ngày và 400
mg một lần mỗi ngày cho thấy có tác dụng vượt trội về mặt thống kê so với giả
dược trong các nghiên cứu này, cho tất cả ba đại lượng chính đánh giá hiệu quả
điều trị gồm: Thang điểm (co-primary) đánh giá mức độ đau tổng thể (Thang ước
lượng trực quan), mức độ hoạt động tổng thể của bệnh (Thang ước lượng trực
quan) và suy giảm chức năng (Chỉ số chức năng viêm cột sống dính khớp Bath).
Trong nghiên cứu kéo dài 12 tuần , không có sự khác biệt về mức độ cải thiện ở
liều celecoxib từ 200 mg đến 400 mg khi so sánh mức thay đổi trung bình so với
ban đầu, nhưng có tỷ lệ phần trăm bệnh nhân đáp ứng với celecoxib 400 mg (53%)
cao hơn so với celecoxib 200 mg (44%), bằng phương pháp Đánh giá dựa trên tiêu
chí đáp ứng trong viêm cột sống dính khớp (ASAS 20). Phương pháp ASAS 20 định
nghĩa sự đáp ứng là cải thiện hơn so với mức ban đầu ít nhất là 20% và mức cải
thiện tuyệt đối ít nhất là 10 mm, trên thang đo từ 0 đến 100 mm, trong ít nhất
ba trong bốn yếu tố sau đây: Đánh giá tổng thể bệnh nhân, đau, chỉ số chức năng
viêm cột sống dính khớp Bath và viêm. Phân tích trên những người đáp ứng cũng
cho thấy không có thay đổi nào về tỷ lệ đáp ứng khi vượt quá 6 tuần.
Thông tin thêm từ các thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu nội soi
Các
đánh giá nội soi đường tiêu hóa trên theo định kỳ được thực hiện trên hơn 4.500
bệnh nhân viêm khớp tham gia 5 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng kéo dài 12-24
tuần bằng cách sử dụng các hoạt chất so sánh, 2 trong số năm cuộc thử nghiệm đó
cũng có đối chứng bằng giả dược. Không có mối quan hệ nhất quán nào giữa tỷ lệ
mắc viêm loét dạ dày-tá tràng với liều celecoxib trong phạm vi nghiên cứu.
Bảng 3
tóm tắt tỷ lệ mới mắc loét sau nội soi trong hai nghiên cứu kéo dài 12 tuần với
sự tham gia của các bệnh nhân mà nội soi ban đầu không phát hiện vết loét nào.
|
Bảng
3. Tỷ lệ mới mắc loét dạ dày tá tràng do nghiên cứu nội soi ở các bệnh nhân
thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp
|
|
|
Nghiên cứu kéo
dài 3 tháng
|
|
|
Nghiên cứu 1
(N = 1108)
|
Nghiên cứu 2
(N = 1049)
|
|
Giả
dược
|
2,3%
(5/217)
|
2,0%
(4/200)
|
|
Celecoxib
50 mg hai lần mỗi ngày
|
3,4%
(8/233)
|
---
|
|
Celecoxib
100 mg hai lần mỗi ngày
|
3,1%
(7/227)
|
4,0%
(9/223)
|
|
Celecoxib
200 mg hai lần mỗi ngày
|
5,9%
(12/221)
|
2,7%
(6/219)
|
|
Celecoxib
400 mg hai lần mỗi ngày
|
---
|
4,1%
(8/197)
|
|
Naproxen
500 mg hai lần mỗi ngày
|
16,2%
(34/210)*
|
17,6%
(37/210)*
|
|
*p≤0,05
so với tất cả các phương pháp điều trị khác
|
Bảng
4 tóm tắt dữ liệu của hai nghiên cứu kéo dài 12 tuần trong đó bệnh nhân tham
gia có kết quả nội soi ban đầu không phát hiện vết loét nào. Bệnh nhân đã thực
hiện nội soi định kỳ 4 tuần một lần để cung cấp thông tin về nguy cơ loét theo
thời gian.
|
Bảng 4. Tỷ lệ
mới mắc loét dạ dày tá tràng từ các cuộc nghiên cứu nội soi liên tiếp trong 3
tháng ở các bệnh nhân thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp
|
|
|
Tuần 4
|
Tuần 8
|
Tuần 12
|
Cuối cùng
|
|
Nghiên cứu 3 (N
= 523)
|
|
Celecoxib
|
4,0%
|
2,2%
|
1,5%
|
7,5%
|
|
200 mg hai
lần/ngày
|
(10/252)
*
|
(5/227)
*
|
(3/196)
*
|
(20/266)
*
|
|
Naproxen
|
19,0%
|
14,2%
|
9,9%
|
34,6%
|
|
500 mg hai
lần/ngày
|
(47/247)
|
(26/182)
|
(14/141)
|
(89/257)
|
|
Nghiên cứu 4 (N
= 1062)
|
|
Celecoxib
|
3,9%
|
2,4%
|
1,8%
|
7,0%
|
|
200 mg hai
lần/ngày
|
(13/337)
ɨ
|
(7/296)
ɨ
|
(5/274)
ɨ
|
(25/356)
ɨ
|
|
Diclofenac
|
5,1%
|
3,3%
|
2,9%
|
9,7%
|
|
75 mg hai
lần/ngày
|
(18/350)
|
(10/306)
|
(8/278)
|
(36/372)
|
|
Ibuprofen
|
13,0%
|
6,2%
|
9,6%
|
23,3%
|
|
800 mg ba lần/ngày
|
(42/323)
|
(15/241)
|
(21/219)
|
(78/334)
|
* p≤0,05 celecoxib so với naproxen dựa
trên phân tích tích lũy và phân tích khoảng
ɨ p≤0,05 celecoxib so với ibuprofen dựa
trên phân tích tích lũy và phân tích khoảng
Một
nghiên cứu ngẫu nhiên và mù đôi kéo dài 6 tháng ở 430 bệnh nhân viêm khớp dạng
thấp đã được tiến hành, trong đó đã thực hiện kiểm tra nội soi tại thời điểm 6
tháng.
Tỷ lệ mới mắc loét qua nội soi ở bệnh nhân
dùng celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày là 4% so với 15% đối với bệnh nhân dùng
diclofenac SR 75 mg hai lần mỗi ngày (p<0,001).
Trong số 4 trên 5 nghiên cứu nội soi,
khoảng 11% bệnh nhân (440/4.000) dùng aspirin (≤ 325 mg/ngày). Trong nhóm
celecoxib, tỷ lệ mắc loét qua nội soi xuất hiện cao hơn ở người sử dụng aspirin
so với người không sử dụng. Tuy nhiên, tỷ lệ loét gia tăng ở những người sử
dụng aspirn thấp hơn so với tỷ lệ loét qua nội soi được quan sát ở các nhóm
dùng hoạt chất so sánh, dùng hoặc không dùng aspirin.
Chưa thiết lập được mối tương quan giữa
kết quả của nghiên cứu nội soi và tỷ lệ mới mắc tương đối của biến cố nghiêm
trọng có ý nghĩa về lâm sàng ở đường tiêu hóa trên. Xuất huyết đường tiêu hóa
trên nghiêm trọng có ý nghĩa về lâm sàng đã được quan sát thấy ở các bệnh nhân
dùng celocoxib trong thử nghiệm có đối chứng và nhãn mở, mặc dùng không thường
xuyên (xem phần Cảnh báo và thận trọng
khi dùng thuốc).
Phân tích tổng hợp về tính an toàn trên
đường tiêu hóa từ Nghiên cứu thoái hóa khớp và Viêm khớp dạng thấp
Một phân tích dựa trên 31 nghiên cứu lâm
sàng ngẫu nhiên có đối chứng về thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp, bao gồm
39.605 bệnh nhân thoái hóa khớp (N = 25.903), viêm khớp dạng thấp (N = 3.232)
hoặc các bệnh nhân mắc một trong hai tình trạng này (N = 10.470), và so sánh tỷ
lệ mắc tác dụng không mong muốn về tiêu hóa ở các bệnh nhân điều trị bằng
celecoxib với bệnh nhân dùng giả dược hoặc các thuốc NSAID (kể cả naproxen,
diclofenac và ibuprofen). Tỷ lệ mới mắc loét trên lâm sàng và xuất huyết do loét
với celecoxib tổng liều 200 mg – 499 mg hàng ngày là 0,2% so với tỷ lệ 0,6% với
các thuốc NSAID (RR = 0,35; 95% CI 0,22 – 0,56).
Nghiên cứu về độ an toàn lâu dài của
Celecoxib trong điều trị Viêm xương khớp (nghiên cứu CLASS) bao gồm cả việc sử
dụng cùng với Aspirin
Trong một nghiên cứu tiến cứu về kết quả
an toàn lâu dài tiến hành sau khi lưu hành thuốc trên khoảng 5.800 bệnh nhân
thoái hóa khớp và 2.200 bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, bệnh nhân sử dụng
celecoxib 400 mg hai lần mỗi ngày (lần lượt gấp 4 lần và 2 lần liều khuyến nghị
dùng cho thoái hóa khớp và viêm khớp dạng thấp), ibuprofen 800 mg ba lần mỗi
ngày hoặc diclofenac 75 mg hai lần mỗi ngày (liều điều trị thông thường). Thời
gian sử dụng trung bình với celecoxib (n = 3.987) và diclofenac (n = 1.996) là
9 tháng trong khi ibuprofen (n = 1.985) là 6 tháng. Tỷ lệ tích lũy Kaplan-Meier
tại thời điểm 9 tháng được cung cấp cho tất cả các phân tích. Tiêu chí đánh giá
chính của kết quả nghiên cứu này là tỷ lệ viêm loét có biến chứng (xuất huyết,
thủng hoặc tắc nghẽn đường tiêu hóa). Bệnh nhân được cho dùng đồng thời liều
thấp (≤ 325 mg/ngày) aspirin (ASA) để đề phòng ảnh hưởng đến tim mạch (phân
nhóm ASA: celecoxib, n – 882; diclofenac n = 445; ibuprofen n = 412). Sự khác
biệt về tỷ lệ viêm loét có biến chứng giữa celecoxib và nhóm dùng kết hợp
ibuprofen và diclofenac không có ý nghĩa về mặt thống kê. Các bệnh nhân dùng
đồng thời celecoxib và liều thấp ASA có tỷ lệ viêm loét có biến chứng cao gấp 4
lần so với những người không dùng ASA (xem phần Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc). Kết quả về celecoxib được
trình bày trong bảng 5.
|
Bảng
5. Tác dụng của việc dùng đồng thời Aspirin liều thấp đến tỷ lệ Viêm loét có biến chứng với Celecoxib
400 mg hai lần mỗi ngày (Tỷ lệ Kaplain-Meier tại thời điểm 9 tháng [%])
|
|
|
Người không dùng Aspirin
|
Người dùng Aspirin
|
|
|
n = 3105
|
n = 882
|
|
Loét có biến chứng
|
0,32
|
1,12
|
Chức năng tiểu cầu
Ở người tình nguyện khỏe mạnh, celecoxib ở
liều điều trị và khi dùng đa liều 600 mg hai lần mỗi ngày (gấp ba lần liều
khuyến nghị cao nhất) không có ảnh hưởng gì đến quá trình kết tập tiểu cầu và
thời gian xuất huyết so với giả dược. Ở tất cả các nhóm đối chứng với hoạt chất
khác (chất ức chết COX không đặc hiệu) đều thấy giảm rõ rệt quá trình kết tập
tiểu cầu và kéo dài thời gian xuất huyết (xem Hình 1).
Hình
1. Tác dụng của celecoxib liều cao (600 mg hai lần một ngày) đến quá trình kết
tập tiểu cầu và thời gian xuất huyết ở người khỏe mạnh
* Chệnh lệch đáng kể so với giả dược;
p<0,05
** Chênh lệch đáng kể so với celecoxib;
p<0,05
Nghiên cứu so sánh celecoxib so với
omeprazol và diclofenac trên bệnh nhân có nguy cơ bị thoái hóa khớp và viêm
khớp dạng thấp (Nghiên cứu CONDOR).
Trong nghiên cứu tiến cứu, kéo dài 24 tuần
ở những bệnh nhân từ 60 tuổi trở lên hoặc có tiền sử loét dạ dày tá tràng (loại
trừ người sử dụng aspirin liều thấp), tỷ lệ phần trăm bệnh nhân gặp phải biến
cố tiêu hóa có ý nghĩa về mặt lâm sàng (tiêu chí đánh giá tổng hợp chính) thấp
hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng celecoxib 200 mg hai lần mỗi ngày so
với những bệnh nhân được điều trị bằng diclofenac SR 75 mg hai lần mỗi ngày kết
hợp với omeprazol 20 mg một lần mỗi ngày. Sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng ngày
là do sự giảm hemoglobin (≥2 g/dl) và/hoặc tỷ lệ hồng cầu (hematocrit) (≥ 10%)
đã biết hoặc phỏng đoán là có nguồn gốc từ đường tiêu hóa. Các kết quả cho từng
thành phần của tiêu chí tổng hợp này như sau:
|
Các
thành phần của tiêu chí đánh giá tổng hợp đã biết
|
Celecoxib 200 mg hai
lần mỗi ngày (N = 2238)
|
Diclofenac SR 75 mg hai
lần mỗi ngày + Omeprazol 20 mg hàng ngày (N = 2246)
|
|
Thành
phần
|
N
(%) bệnh nhân
|
|
Xuất huyết dạ dày tá tràng
|
3 (0,1)
|
3 (0,1)
|
|
Xuất huyết ruột già
|
1 (<0,1)
|
1 (<0,1)
|
|
Xuất huyết tiêu hóa cấp tính không rõ
nguyên nhân
|
1 (<0,1)
|
0 (0,0)
|
|
Giảm hemoglobin (≥2 g/dl) và/hoặc tỷ lệ
hồng cầu (≥ 10%) có ý nghĩa về mặt lâm sàng có nguyên nhân tiêu hóa đã biết
|
5 (0,2)
|
24 (1,1)
|
|
Giảm hemoglobin (≥2 g/dl) và/hoặc tỷ lệ
hồng cầu (≥ 10%) có ý nghĩa về mặt lâm sàng có nguyên nhân tiêu hóa ẩn được
phỏng đoán
|
10 (0,4)
|
53 (2,3)
|
|
Tổng
cộng *
|
20
(0,9)
|
81
(3,6)
|
Đối với các thành phần sau đây của tiêu
chí đánh giá tổng hợp đã biết, không có biến cố nào ở cả hai nhóm điều trị: tắc
nghễn đường ra của dạ dày; thủng dạ dày tá tràng, ruột non hoặc ruột già; xuất
huyết ruột non. Tất cả các biên cố cấu thành tiêu chí đánh giá tổng hợp đã được
ban giám định chuyên môn độc lập phán xét và ban giám định này không được biết
các thuốc điều trị đã được cho dùng theo phương pháp ngẫu nhiên.
* Trong phân tích tỷ lệ sống còn
(tiem-to-event analysis), sử dùng kỹ thuật bảng thống kê tuổi thọ trung bình,
xác suất p <0,0001 là xác suất của việc so sánh giữa nhóm điều trị bằng
celecoxib và nhóm điều trị bằng diclofenac kết hợp omeprazol cho tiêu chí này.
An toàn đối với tim mạch – nghiên cứu dài
hạn trên bệnh nhân bị polyp u tuyến rải rác
Hai nghiên cứu trên bệnh nhân bị polyp u
tuyến rải rác đã được tiến hành với celecoxib tức là thử nghiệm APC (Phòng ngừa
u tuyến bằng celecoxib) và thử nghiệp PreSAP (Phòng ngừa polyp u tuyến tự
phát). Trong thử nghiệm APC, có sự gia tăng liên quan đến liều ở tiêu chí đánh
giá tổng hợp về tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ (đã phán xét)
với celecoxib so với giả dược trong suốt 3 năm điều trị. Thử nghiệm PreSAP đã
không cho thấy tiêu chí tổng hợp này có nguy cơ gia tăng có ý nghĩa về mặt
thống kê.
Trong thử nghiệm APC, tỷ lệ nguy cơ so với
giả dược ở tiêu chí tổng hợp về tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim hoặc đột
quỵ (được giám định) là 3,4 (CI 95% 1,4 – 8,5) khi dùng 400 mg celecoxib hai
lần mỗi ngày và 2,8 (955 CI 1,1 – 7,2) khi dùng 200 mg celecoxib hai lần mỗi
ngày. Tỷ lệ tích lũy của tiêu chí đánh giá tổng hợp này qua 3 năm lần lượt là
3,0% (20/761) và 2,5% (17/685) cho nhóm sử dụng celecoxib 200 mg ngày 2 lần và
400 mg ngày 2 lần so với 0,9% (6/679) ở nhóm sử dụng giả dược. Mức tăng của cả
hai nhóm sử dụng celecoxib so với nhóm sử dụng giả dược chủ yếu là do nhồi máu
cơ tim.
Trong
thử nghiệm PreSAP, tỷ lệ nguy cơ so với giả dược của cùng tiêu chí đánh giá
tổng hợp này là 1,2 (CI 95% 0,6 – 2,4) khi dùng 400 mg celecoxib một lần mỗi
ngày. Tỷ lệ tích lũy của tiêu chí tổng hợp này qua 3 năm là 2,3% (21/933) so
với 1,9% (12/628) ở nhóm sử dụng giả dược.
An toàn đối với tim mạch – Nghiên cứu dài
hạn của thử nghiệm phòng ngừa bằng thuốc kháng viêm trong bệnh Alzheimer
(Nghiên cứu ADAPT)
Dữ
liệu từ nghiên cứu ADAPT không cho thấy mức tăng đáng kể về nguy cơ tim mạch
khi dùng celecoxib liều 200 mg hai lần mỗi ngày so với giả dược. Nguy cơ tương
đối so với giả dược của một tiêu chí tổng hợp tương tự (tử vong do tim mạch
(CV), nhồi máu cơ tim (MI), đột quỵ) là 1,14 (CI 95% 0,61 – 2,12) khi dùng 200
mg celecoxib hai lần mỗi ngày.
An toàn đối với tim mạch – Phân tích tổng
hợp từ các nghiên cứu về việc sử dụng thuốc lâu dài
Chưa
tiến hành được nghiên cứu lâm sàng dài hạn có đối chứng được thiết kế đặc biệt
để đánh giá tính an toàn của celecoxib đối với tim mạch khi được sử dụng lâu
dài trong bất kỳ khoảng thời gian nào. Tuy nhiên, phân tích tổng hợp dữ liệu an
toàn (các biến cố bất lợi nghiêm trọng đã được giám định do nghiên cứu viên báo
cáo) từ 39 nghiên cứu lâm sàng về celecoxib hoàn thành trong tối đa 65 tuần đã
được tiến hành, tương ứng với 41.007 bệnh nhân [23.030 (56,1%) bệnh nhân dùng
tổng liều celecoxib 200 mg – 800 mg hàng ngày (TDD), 13.990 (34,1%) bệnh nhân
dùng các thuốc NSAID không chọn lọc và 4.057 (9,9%) bệnh nhân dùng giả dược].
Trong
phân tích này, tỷ lệ biến cố được giám định đối với tiêu chí tổng hợp (bao gồm
tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử
vong) là tương tự giữa điều trị bằng celecoxib (N = 19.773; 0,96 biến cố/100
bệnh nhân-năm) và NSAID không chọn lọc (N = 13.990; 1,12 biến cố/100 bệnh
nhân-năm) (RR = 0,90, CI 95% 0,60 – 1,33). Mô hình tác dụng này được duy trì
cho dù có dùng hay không dùng ASA (≤ 325 mg). Tỷ lệ biến cố nhồi máu cơ tim
không gây tử vong được giám định có xu hướng cao hơn (RR = 1,76, CI 95% 0,93 –
3,35); tuy nhiên tỷ lệ đó ở đột quỵ không gây tử vong có xu hướng thấp hơn (RR
= 0,51, CI 95% 0,23 – 1,10), và tỷ lệ đó ở trường hợp tử vong do tim mạch là
tương tự (RR = 0,57, CI 95% 0,28 – 1,14) khi dùng celecoxib so với dùng kết hợp
các NSAID không chọn lọc.
Trong
phân tích này, tỷ lệ biến cố đối với tiêu chí tổng hợp bao gồm tử vong do tim
mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong và đột quỵ không gây tử vong là
1,42/100 bệnh nhân-năm đối với điều trị bằng celecoxib (N = 7.462) và 1,20/100
bệnh bệnh nhân-năm đối với giả dược (N = 4.057) (RR = 1,11, CI 95% 0,47 –
2,67). Mô hình tác dụng này được duy trì cho dù có dùng hay không dùng ASA (≤
325 mg). Tỷ lệ nhồi máu cơ tim không gây tử vong có xu hướng cao hơn (RR =
1,56, CI 95% 0,21 – 11,90), tỷ lệ đó ở trường hợp tử vong do tim mạch cũng cao
hơn (RR = 1,26, CI 95% 0,33 – 4,77), và tỷ lệ đó ở đột quỵ không gây tử vong là
tương tự (RR = 0,80, CI 95% 0,19 – 3,31) khi dùng celecoxib so với giả dược.
An toàn đối với tim mạch
Các
kết quả an toàn đối với tim mạch đã được đánh giá ở thử nghiệm CLASS (xem ở
trên để biết chi tiết về thử nghiệm). Tỷ lệ tích lũy Kaplan-Meier đối với các
biến cố bất lợi nghiêm trọng do huyết khối tắc nghẽn tim mạch được nghiên cứu
viên báo cáo lại (bao gồm nhồi máu cơ tim, nghẽn mạch phổi, huyết khối tĩnh
mạch sâu, đau thắt ngực không ổn định, cơn thiếu máu não cục bộ tạm thời và các
tai biến mạch máu não do thiếu máu cục bộ) không cho thấy sự khác biệt nào giữa
các nhóm điều trị bằng celecoxib, diclofenac hoặc ibuprofen. Tỷ lệ tích lũy ở
tất cả các bệnh nhân sau chín tháng điều trị với celecoxib, diclofenac và
ibuprofen lần lượt là 1,2%, 1,4% và 1,1%. Tỷ lệ tích lũy ở những bệnh nhân
không sử dụng ASA sau chín tháng điều trị ở từng nhóm trong ba nhóm điều trị là
dưới 1%. Tỷ lệ tích lũy đối với nhồi máu cơ tim ở những bệnh nhân không dùng
ASA sau chín tháng điều trị ở từng nhóm của ba nhóm điều trị là dưới 0,2%.
Không có nhóm giả dược ở thử nghiệm CLASS. Điều này giới hạn khả năng xác định
xem liệu ba loại thuốc đã thử nghiệm đều không tăng nguy cơ bị các biến cố tim
mạch hay không hay tất cả các thuốc đó đã tăng nguy cơ ở mức độ tương tự nhau.
13. Đặc tính dược động học
Hấp thu:
Dược động học
của celecoxib đã được đánh giá trên khoảng 1.500 người. Khi dùng lúc đói
celecoxib dễ dàng được hấp thu và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng
2 – 3 giờ. Sinh khả dụng đường uống dạng viên nang là 99% so với dạng hỗn dịch
(dạng đường uống tối ưu hiện có). Khi được dùng lúc đói, cả nồng độ đỉnh trong
huyết tương (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) đều tỷ lệ với
liều cho đến 200 mg, 2 lần/ngày; ở liều cao hơn tỷ lệ tăng tương ứng của Cmax
và AUC thấp hơn.
Phân phối:
Tỷ lệ gắn kết
với protein huyết tương (tỷ lệ này không phụ thuộc nồng độ) là khoảng 97% ở
nồng độ điều trị trong huyết tương và celecoxib không ưu tiên gắn với hồng cầu.
Chuyển hóa:
Celecoxib được
chuyển hóa chủ yếu qua cytochrom P450 2C9. Ba sản phẩm chuyển hóa không có tác
dụng ức chế COX-1 hoặc COX-2 được nhận diện trong huyết tương người là ancol
bậc nhất, acid carboxylic tương ứng và dạng liên hợp với glucuronid của nó.
Hoạt tính của
cytochrom P450 2C9 giảm ở người có đa hình di truyền và điều này dẫn đến giảm
hoạt tính của enzym, ví dụ người đồng hợp tử đối với đa hình CYP 2C9*3.
Trong nghiên cứu
dược động học của celecoxib 200 mg dùng 1 lần/ngày ở người tình nguyện khỏe
mạnh, có kiểu gen CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 hoặc CYP2C9*3/*3, giá trị trung bình
Cmax và AUC0-24 của celecoxib vào ngày 7 lần lượt là xấp
xỉ gấp 4 lần và 7 lần, ở người có kiểu gen CYP2C9*3/*3 so với các kiểu gen
khác. Trong 3 nghiên cứu đơn liều riêng rẽ, có tổng cộng 5 đối tượng có kiểu
gen CYP2C9*3/*3, liều đơn AUC0-24 liều đơn tăng khoảng 3 lần so với
người chuyển hóa bình thường. Ước tính tần suất của kiểu gen *3/*3 là 0,3% đến
1,0% giữa các nhóm chủng tộc khác nhau.
Cần thận trọng
khi dùng celecoxib ở bệnh nhân đã biết hoặc nghi ngờ có chuyển hóa CYP2C9 kém
dựa trên tiền sử/kinh nghiệm với các cơ chất khác của CYP2C9. Nên xem xét việc
bắt đầu điều trị với một nửa liều khuyến nghị thấp nhất (xem phần Cách
dùng, liều dùng và Tương tác, tương kỵ của thuốc).
Thải trừ:
Thải trừ
celecoxib chủ yếu do chuyển hóa qua gan với dưới 1% liều dùng được bài tiết
nguyên dạng qua nước tiểu. Sau khi dùng với đa liều, thời gian bán thải là 8 –
12 giờ và tốc độ thanh thải khoảng 500 ml/phút. Với đa liều, nồng độ thuốc
trong huyết tương ổn định đạt được trước ngày thứ 5. Biến thiên giữa các đối
tượng về các thông số dược động học chính (AUC, Cmax, thời gian bán
thải) là khoảng 30%. Thể tích phân bố ở trạng thái ổn định trung bình là khoảng
500L/70kg ở người trưởng thành khỏe mạnh cho thấy sự phân bố rộng khắp của
celecoxib vào các mô. Các nghiên cứu tiền lâm sàng đã xác định thuốc vượt qua
được hang rào máu não.
Ảnh hưởng của
thức ăn
Dùng thuốc cùng
thức ăn (giàu chất béo) làm chậm sự hấp thu thể hiện qua Tmax đạt
được sau khoảng 4 giờ và sinh khả dụng tăng 20% (xem phần Cách dùng, liều dùng).
Ở người tình
nguyện khỏe mạnh, lượng hấp thu toàn thân (AUC) của celecoxib tương đương giữa
dạng uống nguyên viên nang hoặc dạng hòa tan trong nước sinh tố táo. Không có
sự thay đổi đáng kể về Cmax, Tmax hoặc T1/2
sau khi uống thuốc nguyên viên hoặc hòa tan vào nước sinh tố táo.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Người cao tuổi
Ở người trên 65
tuổi, Cmax và AUC của celecoxib tăng lên 1,5 – 2 lần. Điều này chủ
yếu liên quan đến cân nặng chứ không do thay đổi về tuổi tác, nồng độ celecoxib
càng cao hơn ở những bệnh nhân có cân nặng càng thấp và do đó những người lớn
tuổi có cân nặng trung bình thấp có nồng độ celecoxib cao hơn những người trẻ.
Do vậy, phụ nữ lớn tuổi có xu hướng có nồng độ huyết tương cao hơn đàn ông lớn
tuổi. Nói chung, không thực sự cần điều chỉnh liều. Tuy nhiên, với các bệnh
nhân lớn tuổi có cân nặng dưới trung bình (<50 kg), nên dùng liều khuyến
nghị thấp nhất.
Trẻ em
Dược động học ở
trang thái ổn định của celecoxib dùng ở dạng hỗn dịch uống được đánh giá ở 152
bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên từ 2 tuổi đến 17 tuổi có cân nặng ≥ 10
kg bị viêm khớp tự phát thiếu niên (có yếu tố thấp dương tính hoặc âm tính) ở
một hoặc vài khớp, thể mở rộng hoặc đa khớp và bệnh nhân bị viêm khớp tự phát
thiếu niên khởi phát toàn thân (với các đặc điểm hiện tại toàn thân bất hoạt).
Phân tích dược động học quần thể chỉ ra rằng độ thanh thải đường uống (không
điều chỉnh theo cân nặng) của celecoxib tăng với tỉ lệ ít hơn so với mức tăng
cân nặng, với bệnh nhân 10 kg và 25 kg dự đoán có độ thanh thải lần lượt giảm
40% và 24% so với bệnh nhân viêm khớp dạng thấp nặng 70 kg.
Dùng viên nang
50 mg, 2 lần/ngày cho bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên có cân nặng từ 10
– 25 kg và dùng viên nang 100 mg cho bệnh nhân viêm khớp tự phát thiếu niên có
cần nặng từ 25 kg trở lên đạt được nồng độ huyết tương tương tự như nồng độ
huyết tương trong thử nghiệm lâm sàng, điều này chỉ ra rằng tác dụng khi dùng
celecoxib không thua kém khi dùng naproxen liều 7,5 mg 2 lần/ngày (xem phần Cách
dùng, liều dùng). Celecoxib chưa được nghiên cứu ở bệnh nhân viêm
khớp tự phát thiếu niên dưới 2 tuổi, bệnh nhân cân nặng dưới 10 kg (22 lbs)
hoặc trong thời gian quá 24 tuần.
Chủng tộc
Phân tích tổng
hợp về các nghiên cứu dược động học đã dự đoán tỷ lệ AUC của celecoxib với
người da đen cao hơn khoảng 40% so với người da trắng. Nguyên nhân và ý nghĩa
lâm sàng của vấn đề này vẫn chưa được biết.
Suy gan: Nồng độ huyết tương của celecoxib ở các bệnh nhân suy
gan nhẹ (Child-Pugh Loại A) không khác biệt đáng kể so với nồng độ ở nhóm đối
chứng cùng tuổi và giới tính. Ở các bệnh nhân suy gan vừa (Child-Pugh Loại B),
nồng độ celecoxib huyết thanh gấp khoảng 2 lần nồng độ so với nhóm đối chứng
tương ứng (xem phần Cách dùng, liều dùng).
Suy thận: Ở
người tình nguyện cao tuổi bị giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR) do tuổi (GFR trung
bình > 65ml/phút/1,73m2) và bệnh nhân bị suy thận mạn ổn định
(GFR 35 – 60 ml/phút/1,73m2) dược động học của celecoxib tương đương
với bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Không có liên hệ đáng kể nào được
tìm thấy giữa creatinin huyết thanh (hoặc hệ số thanh thải creatinin) và độ
thanh thải celecoxib. Suy thận nặng không thay đổi độ thanh thải celecoxib do
đường thải trừ chính của thuốc là qua chuyển hóa tại gan thành dạng không hoạt
tính.
Ảnh hưởng trên thận:
Vai trò tương đối của COX-1 và COX-2 trong sinh lý thận chưa được biết đầy đủ.
Celecoxib giảm thải trừ qua thận của PGE2 và 6-keto PGF1 α (một chất chuyển hóa của prostacyclin) nhưng không
ảnh hưởng đến thải trừ thromboxan B2 huyết thanh và 11-dehydro-TXB2,
một chất chuyển hóa của thromboxan (đều là sản phẩm của COX-1). Các nghiên cứu
riêng biệt đã cho thấy celecoxib không làm giảm GFR ở bệnh nhân lớn tuổi hoặc
bệnh nhân suy thận mạn. Các nghiên cứu này cũng cho thấy có sự giảm nhẹ bài
tiết natri. Trong các nghiên cứu trên bệnh nhân viêm khớp, tỷ lệ phù mạch ngoại
vi đã được quan sát thấy là tương đương với tỷ lệ này ở bệnh nhân dùng các
thuốc ức chế COX không đặc hiệu (cũng có tác động ức chế COX-2). Điều này dễ
thấy nhất ở các bệnh nhân đang điều trị kết hợp với thuốc lợi tiểu. Tuy nhiên,
không thấy tăng tỉ lệ tăng huyết áp và suy tim, tình trạng phù mạch ngoại vi
thường nhẹ và tự hết.
14. Dữ liệu an toàn tiền lâm sàng
Dữ liệu an toàn tiền lâm
sàng đã cho thấy không có nguy cơ đặc biệt nào cho con người dựa trên các
nghiên cứu cơ bản về độc tính với liều nhắc lại, tác dụng gây đột biến và ung
thư.
Celecoxib khi dùng đường
uống với liều ≥ 150 mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 2 lần lượng thuốc sử dụng ở người
khi dùng liều 200 mg ngày 2 lần được tính theo AUC0-24), làm tăng
nguy cơ dị tật vách ngăn thất, một biến cố hiếm gặp, và dị tật ở thai nhi, ví
dụ như dính xương sườn, dính các đốt ức và biến dạng đốt ức trên thỏ sử dụng
celecoxib trong quá trình phát triển hệ cơ quan của bào thai. Có sự tăng phụ
thuộc liều của nguy cơ thoát vị cơ hoành khi chuột cống dùng celecoxib với liều
uống ≥ 30 mg/kg/ngày (xấp xỉ gấp 6 lần lượng thuốc sử dụng ở người khi dùng
liều 200 mg ngày 2 lần được tính theo AUC0-24) trong quá trình phát
triển hệ cơ quan của bào thai. Những tác dụng được hiểu có liên quan đến tác
dụng ức chế tổng hợp prostaglandin của celecoxib. Trên chuột cống, dùng
celelcoxib trong thời kỳ phát triển đầu của bào thai gây sảy thai trước và sau
khi phôi làm tổ và làm giảm sự sống sót của phôi/thai nhi.
Độc tính trên động vật
Đã có ghi nhận trường hợp
tăng tỉ lệ bị nang tinh dịch có hoặc không có kèm theo những thay đổi thứ phát,
như lượng tinh dịch ít trong tinh hoàn cũng như giãn ống dẫn tinh từ rất nhẹ
đến giãn nhẹ trên chuột cống chưa trưởng thành. Các kết quả trên hệ sinh sản dù
có thể liên quan đến điều trị nhưng không làm tăng tỉ lệ hoặc mức độ nghiêm
trọng theo liều dùng và có thể là tình trạng tự phát. Không ghi nhận các kết
quả tương tự trên hệ sinh sản trong nghiên cứu trên chó chưa trưởng thành, chó
trưởng thành hoặc chuột cống trưởng thành điều trị bằng celecoxib. Ý nghĩa lâm
sàng của những quan sát này chưa được biết đến.
15. Quy cách đóng gói: Hộp 3 vỉ, 10 vỉ x 10 viên; Chai 200 viên.
16. Điều kiện bảo quản: Nơi khô thoáng, tránh ánh sáng,
nhiệt độ dưới 300C.
17. Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
18. Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc: Tiêu chuẩn cơ sở.
Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất thuốc:
CÔNG
TY CỔ PHẦN US PHARMA USA
Lô B1-10, Đường D2, Khu công
nghiệp Tây Bắc Củ Chi, ấp Bàu Tre 2, xã Tân An Hội, Huyện Củ Chi, Thành phố Hồ
Chí Minh
Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết, xin liên
hệ số điện thoại 028-37908860