1. Thành phần công thức thuốc
Mỗi viên nén bao phim chứa:
Thành phần dược chất: Empagliflozin........................................................... 10,00
mg.
Thành phần tá
dược: Microcrystalline cellulose 101, Lactose monohydrat, Primelose (Natri croscamellose), Hydroxy propyl cellulose Low-substituted
(HPC-L), Crospovidon
XL-10, Aerosil 200, Magnesi
stearat, Hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 606, Titan dioxyd, Polyethylen glycol (PEG) 6000, Màu yellow
iron oxid.
2. Dạng bào chế
Viên nén bao phim.
Mô tả sản phẩm: Viên
nén tròn, bao phim màu vàng.
3. Chỉ định
Thuốc được chỉ định trong điều trị đái tháo đường tuýp 2 ở
người trưởng thành nhằm cải thiện khả năng kiểm soát đường huyết trong những
trường hợp sau:
Đơn trị liệu:
Khi chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát đường
huyết một cách thích hợp ở những bệnh nhân không phù hợp dùng metformin do
không dung nạp.
Điều trị phối hợp:
Phối hợp với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin khi
mà các thuốc này cùng với chế độ ăn kiêng và vận động không đủ để kiểm soát
đường huyết một cách thích hợp.
4. Cách
dùng, liều dùng
Cách dùng: Có thể uống
thuốc cùng hoặc không cùng thức ăn, nuốt cả viên với nước. Nếu một liều thuốc
bị quên, cần uống lại ngay khi bệnh nhân nhớ. Không dùng liều gấp đôi trong
cùng một ngày.
Liều dùng:
Liều khởi đầu khuyến
cáo là 10 mg empagliflozin một lần trong ngày trong đơn trị liệu và phối hợp
với các thuốc hạ glucose khác bao gồm insulin. Ở những bệnh nhân dã dung nạp
empagliflozin liều 10 mg một lần trong ngày, có eGFR > 60mL/phút/1,73m2
và cần kiểm soát đường huyết chặt chẽ hơn, có thể tăng liều lên 25 mg một lần
trong ngày.
Liều tối đa mỗi ngày
là 25 mg. Khi empagliflozin được sử dụng trong điều trị kết hợp với một
sulphonylurea hoặc với insulin, có thể cân nhắc dùng liều sulphonylurea hoặc
insulin thấp hơn để làm giảm nguy cơ hạ đường huyết.
Các nhóm bệnh nhân đặc biệt
Bệnh nhân suy thận
Do cơ chế tác dụng
của thuốc, tác dụng của empagliflozin phụ thuộc và chức năng thận. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân
có eGFR > 60 mL/phút/1,73m2 hoặc CrCl > 60 mI/phút. Không nên
dùng khởi đầu empagliflozin trên bệnh nhân có cGFR < 60 mL/phút/1,73m2
hoặc CrCl < 60 mL/phút. Với bệnh nhân dung nạp empagliflozin có eGFR liên tục rơi vào
khoảng dưới 60 mL/phút/1,73m2 hoặc CrCl dưới 60 mL/phút, nên điều
chỉnh hoặc duy trì liều 10 mg mỗi ngày.
Nên dừng dùng
empagliflozin khi eGFR liên tục dưới 45 mL/phút/1,73 m2 hoặc CrCl
dưới 45 mL/phút (xem mục “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”, “Tác
dụng không mong muốn”, “Đặc tính
dược lực học” và “Đặc tính dược động học”).
Không nên dùng
empagliflozin cho bệnh nhân bệnh thận giai đoạn cuối hoặc bệnh nhân phải lọc
thận do thuốc được dự đoán là không có tác dụng trên những bệnh nhân này (xem
mục “Cảnh
báo và thận trọng khi dùng thuốc” và “Đặc tính dược động học”).
Bệnh nhân suy gan
Không cần chỉnh liều
ở bệnh nhân suy gan. Nồng độ empagliflozin tăng ở những bệnh nhân suy gan nặng.
Kinh nghiệm điều trị trên bệnh nhân suy gan nặng còn hạn chế, do đó không
khuyến cáo dùng thuốc cho nhóm bệnh nhân này (xem mục “Đặc tính dược động học”).
Bệnh nhân cao tuổi
Không cần chỉnh liều
theo tuổi. Ở bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, nên xem xét đến khả năng tăng nguy
cơ giảm thể tích (xem “Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Kinh nghiệm điều trị trên những bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn chế. Không
khuyến cáo khởi đầu điều trị empagliflozin ở nhóm bệnh nhân này (xem “Cảnh
báo và thận trọng khi dùng thuốc”).
Bệnh nhi
Tính an toàn và hiệu
quả của empagliflozin chưa được thiết lập trên trẻ em và thiếu niên.
5. Chống chỉ định
Bệnh nhân quá mẫn cảm với
empagliflozin hoặc bất kỳ thành
phần tá dược nào của thuốc.
Chống chỉ định sử
dụng trong trường hợp bệnh nhân có bệnh lý di truyền hiếm gặp mà có thể không
tương thích với một tá dược của thuốc (tham khảo mục “Cảnh báo và thận trọng khi dùng
thuốc”).
6. Cảnh báo và thận trọng khi dùng thuốc
Cảnh báo chung
Không nên sử dụng thuốc ở bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1
hoặc bệnh nhân đái tháo đường toan ceton (diabetic ketoacidosis).
Đái tháo đường toan
ceton
Rất hiếm các trường hợp đái tháo đường toan ceton, bao gồm
cả trường hợp đe doạ đến tính mạng, được báo cáo trong các thử nghiệm lâm sàng
và hậu mại trên bệnh nhân được điều trị bằng các thuốc ức chế SGLT2, bao gồm
empagliflozin. Trong một vài trường hợp, tình trạng này xuất hiện một cách
không điển hình, chỉ với sự tăng trung bình glucose trong máu, dưới 14 mmol/L
(250 mg/dL). Không biết được liệu đái tháo đường toan ceton có xảy ra nhiều hơn
với liều empagliflozin cao hơn hay không.
Phải xem xét đến nguy cơ đái tháo đường toan ceton khi thấy
các triệu chứng không điển hình như nôn, buồn nôn, chán ăn, đau bụng, khát
nhiều, khó thở, lẫn lộn, mệt mỏi bất thường hay buồn ngủ. Nếu các triệu chứng
trên xuất hiện, phải đánh giá toan ceton cho bệnh nhân ngay lập tức, bất kể mức
đường huyết.
Ở bệnh nhân nghi ngờ hoặc được chẩn đoán có đái tháo đường
toan ceton, nên ngừng empagliflozin ngay lập tức.
Nên tạm ngừng điều trị ở những bệnh nhân nhập viện để làm
các phẫu thuật lớn hoặc bị các căn bệnh nặng cấp tính. Trong cả 2 trường hợp
này, có thể tiếp tục điều trị với empagliflozin khi tình trạng bệnh nhân ổn
định.
Trước khi điều trị với empagliflozin, nên xem xét đến các
yếu tố trong bệnh sử của bệnh nhân có thể dẫn tới toan ceton.
Bệnh nhân có thể có nguy cơ cao hơn bị đái tháo đường toan ceton,
bao gồm bệnh nhân có chức năng dự trữ của tế bào beta thấp (ví dụ bệnh nhân
tiểu đường tuýp 2 với C-peptid thấp hoặc đái tháo đường tiềm ẩn tự miễn ở tuổi
trưởng thành (LADA) hoặc bệnh nhân có tiền sử viêm tuỵ), bệnh nhân bị các bệnh
dẫn tới phải hạn chế dùng thức ăn hoặc bị mất nước nghiêm trọng, bệnh nhân giảm
liều insulin và bệnh nhân tăng nhu cầu với insulin do các bệnh cấp tính, phẫu
thuật hoặc nghiện rượu. Nên sử dụng thận trọng các thuốc ức chế SGLT2 ở những
bệnh nhân này.
Không khuyến cáo sử dụng lại các thuốc ức chế SGLT2 ở những
bệnh nhân trước đó đã bị đái tháo đường toan ceton trong khi đang dùng thuốc ức
chế SGLT2, trừ khi xác định rõ ràng do nguyên nhân khác và đã giải quyết được
nguyên nhân đó.
Tính an toàn và hiệu quả của empagliflozin trên bệnh nhân đái
tháo đường tuýp 1 chưa được thiết lập và không nên điều trị bệnh nhân đái tháo
đường tuýp 1 bằng empagliflozin. Dữ liệu hạn chế từ các thử nghiệm lâm sàng gợi
ý rằng đái tháo đường toan ceton xảy ra với tần suất thường xuyên khi điều trị
bệnh nhân đái tháo đường tuýp 1 bằng các thuốc ức chế SGLT2.
Suy thận
Không nên dùng khởi đầu empagliflozin trên bệnh nhân có
eGFR < 60 mL/phút/1,73 m2 hoặc CrCl < 60 mL/phút. Với bệnh
nhân dung nạp empagliflozin có eGFR liên tục dưới 60 mL/phút/1,73 m2
hoặc CrCl dưới 60 mL/phút, nên điều chỉnh hoặc duy trì liều 10 mg mỗi ngày. Nên
ngừng dùng empagliflozin khi eGFR liên tục dưới 45 mL/phút/1,73 m2
hoặc CrCl dưới 45 mL/phút.
Không nên dùng empagliflozin cho bệnh nhân bệnh thận giai
đoạn cuối hoặc bệnh nhân phải lọc thận do thuốc được dự đoán là không có tác
dụng trên những bệnh nhân này (xem mục “Cách dùng, liều dùng” và “Đặc
tính dược động học”).
Theo dõi chức năng thận:
Do cơ chế tác dụng, hiệu quả của empagliflozin phụ thuộc vào
chức năng thận. Vì vậy, khuyến cáo đánh giá chức năng thận trước khi điều trị
với empagliflozin như sau:
- Trước khi khởi đầu điều trị với empagliflozin và định kỳ
kiểm tra trong quá trình điều tri, tức là tối thiểu kiểm tra hàng năm (xem mục “Cách
dùng, liều dùng”, “Đặc tính dược động học”, “Đặc
tính dược lực học”).
- Trước khi bắt đầu điều trị phối hợp với bất kỳ thuốc nào
có thể có ảnh hưởng xấu đến chức năng thận.
Tổn thương gan
Các trường hợp tổn thương gan đã được báo cáo trong các thử
nghiệm lâm sàng. Chưa thiết lập mối quan hệ nhân quả giữa empagliflozin và việc
tổn thương gan.
Bệnh nhân cao tuổi
Tác dụng của empagliflozin lên sự thải trừ glucose qua
đường niệu liên quan đến các thuốc lợi niệu thẩm thấu, những thuốc có thể ảnh
hưởng đến tình trạng đủ nước trong cơ thể. Bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên có thể
có tăng nguy cơ giảm thể tích. Số lượng bệnh nhân ở nhóm này điều trị với
empagliflozin gặp tác dụng không mong muốn cao hơn so với nhóm dùng giả dược
(xem mục “Tác dụng không mong muốn”).
Kinh nghiệm điều trị ở bệnh nhân từ 85 tuổi trở lên còn hạn
chế. Không khuyến cáo khởi đầu điều trị ở nhóm bệnh nhân này (xem mục “Cách
dùng, liều dùng”).
Sử dụng thuốc ở bệnh
nhân có nguy cơ giảm thể tích
Dựa vào cơ chế tác dụng của các chất ức chế SGLT2, dùng
thuốc lợi tiểu thẩm thấu đồng thời với điều trị thải đường qua nước tiểu có thể
dẫn đến giảm huyết áp vừa phải (xem mục “Đặc tính dược lực học”). Do đó, nên
thận trọng khi kê toa ở những bệnh nhân mà sự giảm huyết áp gây ra bởi empagliflozin
có thể tạo ra một nguy cơ, ví dụ những bệnh nhân đã biết mắc bệnh tim mạch,
bệnh nhân đang điều trị tăng huyết áp có tiền sử hạ huyết áp hoặc bệnh nhân
tuổi từ 75 trở lên. Trong những trường hợp có thể dẫn đến mất dịch (ví dụ bệnh
dạ dày ruột), khuyến cáo kiểm soát chặt chẽ tình trạng thể tích (ví dụ khám sức
khoẻ, đo huyết áp, các xét nghiệm cận lâm sàng kể cả hematocrit) và điện giải ở
bệnh nhân đang điều trị với empagliflozin. Nên cân nhắc ngưng tạm thời điều trị
với empagliflozin cho đến khi hết tình trạng mất dịch.
Nhiễm khuẩn đường
tiết niệu
Tần suất chung nhiễm khuẩn đường tiết niệu được báo cáo như
biến cố ngoại ý ở nhóm bệnh nhân điều trị với empagliflozin 25 mg tương tự với
nhóm dùng giả dược và cao hơn ở nhóm dùng empagliflozin 10 mg (xem mục “Tác
dụng không mong muốn”). Nhiễm khuẩn đường tiết niệu phức tạp (ví dụ
viêm thận – bể thận, hoặc nhiễm khuẩn huyết từ đường tiết niệu xảy ra với một
tần suất tương tự ở những bệnh nhân điều trị với empagliflozin so với giả dược.
Tuy nhiên, có thể cân nhắc ngưng điều trị empagliflozin tạm thời ở những bệnh
nhân bị nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng.
Suy tim
Kinh nghiệm điều trị bệnh nhân suy tim loại I-II theo phân
loại của Hiệp hội Tim New York (NYHA) còn hạn chế. Không có kinh nghiệm điều
trị empagliflozin cho bệnh nhân suy tim loại III-TV theo phân loại NYHA.
Các xét nghiệm nước
tiểu
Do cơ chê tác dụng của thuốc, bệnh nhân đang dùng thuốc này
sẽ xét nghiệm dương tính với glucose trong nước tiểu.
CẢNH BÁO TÁ DƯỢC
Thuốc này có chứa lactose. Việc sử dụng nó không
được khuyến cáo ở những bệnh nhân không dung nạp galactose, thiếu lactase hoặc
hội chứng kém hấp thu glucose hoặc galactose (bệnh di truyền hiếm gặp).
7. Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và cho con bú
Thai kỳ
Có ít dữ liệu về việc sử dụng thuốc này trên phụ nữ mang
thai. Các nghiên cứu phi lâm sàng không chỉ ra ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc
gián tiếp tới độc tính trên khả năng sinh sản. Để thận trọng, tốt hơn nên tránh
sử dụng thuốc này trong thai kỳ trừ khi việc sử dụng là thật sự cần thiết.
Cho con bú
Không có dữ liệu trên người về bài tiết empagliflozin vào
sữa mẹ. Dữ liệu phi lâm sàng trên động vật cho thấy có sự bài tiết của
empagliflozin vào sữa động vật mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ
sinh/nhũ nhi. Khuyến cáo ngừng cho con bú khi điều trị với thuốc này.
Khả năng sinh sản
Chưa tiến hành
nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc lên khả năng sinh sản ở người. Các nghiên cứu
phi lâm sàng không cho thấy ảnh hưởng gây hại trực tiếp hoặc gián tiếp trên khả
năng sinh sản.
8. Ảnh hưởng của
thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc
Empagliflozin ảnh hưởng ít có ảnh hưởng đến
khả năng lái xe và vận hành máy móc. Bệnh nhân nên thực hiện các biện pháp
phòng ngừa để tránh bị hạ đường huyết khi lái xe và vận hành máy móc, đặc biệt
khi sử dụng empagliflozin kết hợp với sulphonylurea và/hoặc insulin.
9.
Tương tác, tương
kỵ của thuốc
Tương tác dược
lực học
Thuốc lợi tiểu:
Empagliflozin có thể làm tăng tác dụng lợi
tiểu của thiazid và thuốc lợi tiểu quai và có thể làm tăng nguy cơ mất nước và
hạ huyết áp.
Insulin
và các chất kích thích tiết insulin như sulphonylurea, có thể làm tăng nguy cơ
hạ đường huyết. Do đó, khi dùng phối hợp với empagliflozin có thể phải dùng insulin và
các thuốc kích thích bài tiết insulin với liều thấp hơn để giảm nguy cơ hạ
đường huyết (xem “Cách dùng, liều dùng” và “Tác dụng không mong muốn”).
Tương tác dược
động học
Đánh giá tương
tác thuốc in vitro
Empagliflozin không ức chế, bất hoạt hoặc
kích thích đến các đồng dạng CYP450. Dữ liệu in vitro cho thấy đường chuyển hoá chính của empagliflozin ở người
là glucuronid hoá bởi các uridin 5'-diphospho-glucuronosyltransferase UGT2B7,
UGT1A3, UGT1A8 và UGT1A9. Empagliflozin không ức chế UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8,
UGT1A9 hay UGT2B7. Ở những liều điều trị, khả năng ức chế thuận nghịch hoặc bất
hoạt phần lớn các đồng dạng CYP450 và UGT của empagliflozin là ít. Các tương
tác thuốc-thuốc liên quan đến phần lớn đồng dạng CYP450 và UGT với
empagliflozin và các cơ chất của những men này khi sử dụng đồng thời vì thế xem
như không đáng kể.
Empagliflozin là một
cơ chất của P-glycoprotein (P-gp) và protein đề kháng ung thư vú (BCRP), nhưng
nó không ức chế các chất vận chuyển xuất bào này ở những liều điều trị. Dựa vào
những nghiên cứu in vitro,
empagliflozin được cho là không có khả năng gây tương tác với các thuốc là cơ
chất của P-gp. Empagliflozin là một cơ chất của các chất vận chuyển hấp thu ở
người OAT3, OATP1B1 và OATP1B3, nhưng không của OAT1 và OCT2. Empagliflozin
không ức chế bất kỳ chất vận chuyển hấp thu trên người ở nồng độ huyết tương có
liên quan trên lâm sàng, do đó tương tác thuốc - thuốc với cơ chất của những
chất vận chuyển hấp thu này được xem như không có.
Đánh giá tương
tác thuốc in vivo
Không có các tương
tác dược động học nào có ý nghĩa lâm sàng được ghi nhận khi dùng empagliflozin
đồng thời với các thuốc thông thường khác. Dựa vào kết quả của những nghiên cứu
dược động học, khuyến cáo không phải chỉnh liều thuốc khi sử dụng kết hợp với
các thuốc kê đơn thông dụng khác.
Dược động học của
empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh là tương tự khi sử dụng cùng hay
không cùng với metformin, glimepirid, pioglitazon, sitagliptin, linagliptin,
warfarin, verapamil, ramipril, simvastatin, torasemid và hydrochlorothiazid. Đã
quan sát thấy nồng độ toàn phần (AUC) của empagliflozin tăng lên sau khi sử
dụng đồng thời với gemfibrozil (59 %), rifampicin (35 %) hoặc probenecid (53
%). Những thay đổi nay không được xem là có ý nghĩa lâm sàng.
Empagliflozin không
có ảnh hưởng liên quan lâm sàng trên dược động học của metformin, glimepirid, pioglitazon,
sitaglinid, linagliptin, warfarin, digoxin, ramipril, simvastatin, hydrochlorothiazid,
torasemid và các thuốc tránh thai đường uống khi sử dụng đồng thời người tình
nguyện khoẻ mạnh.
10. Tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR)
Tóm tắt hồ sơ an toàn:
Tổng cộng có 15 582
bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 được đưa vào các nghiên cứu lâm sàng để đánh
giá tính an toàn của empagliflozin,
trong đó 10 004 bệnh nhân sử dụng empagliflozin,
một mình hoặc kết hợp với metformin, sulphonylurea, pioglitazon, chất ức chế
DPP4, hoặc insulin.
Trong 6 thử nghiệm
có đối chứng với giả dược kéo dài từ 18 đến 24 tuần, 3534 bệnh nhân trong đó 1183
người được điều trị bằng giả dược và 2351 người được điều trị bằng empagliflozin. Tỷ lệ chung của các
tác dụng không mong muốn ở bệnh nhân được điều trị bằng empagliflozin tương tự như giả dược. Tác
dụng không mong muốn được báo cáo thường gặp nhất là hạ đường huyết khi sử dụng
với sulphonylurea hoặc insulin.
Các tác dụng không
mong muốn được liệt kê theo tần suất như sau:
Rất phổ biến: ADR ≥ 1/10
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Hạ đường huyết
(khi sử dụng với sulphonylurea hoặc insulin)1.
Thường gặp: 1/10 > ADR ≥
1/100
- Nhiễm trùng và nhiễm độc: Bệnh nấm âm đạo, viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và nhiễm trùng sinh dục
khác2. Nhiễm trùng đường tiết niệu (bao gồm viêm bể thận và nhiễm
trùng niệu)a.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Khát nước.
Rối loạn da và mô dưới da: Ngứa, phát ban.
Rối loạn thận và tiết niệu: Tăng bài niệua.
Kết quả xét nghiệm: Lipid huyết thanh tăngb.
Ít gặp: 1/100 > ADR ≥ 1/1000
- Máu
và hệ bạch huyết: Thiếu máu.
Rối loạn da và mô dưới da: Mày đay.
Rối loạn mạch máu: Suy giảm thể tícha.
Rối loạn thận và tiết niệu: Khó tiểu.
Kết quả xét nghiệm: Creatinin máu tăng/mức lọc cầu thận
giảma. Hematocrit tăngc.
Hiếm gặp:1/1000 > ADR ≥
1/10000
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: Nhiễm toan ceton do đái tháo đường*.
a Xem mục dưới đây để biết thêm chi tiết.
b Tỷ lệ trung bình so với ban đầu khi sử dụng
empagliflozin 10 mg và 25 mg so với giả dược tương ứng là cholesterol toàn phần
4,9 % và
5,7 % so
với 3,5 %; HDL-cholesterol 3,3 % và 3,6 % so với 0,4 %; LDL-cholesterol 9,5 % và 10,0 % so với 7,5 %; chất béo trung
tính 9,2 % và 9,9 % so với 10,5 %.
c Thay đổi trung bình so với ban đầu về hematocrit
tương ứng là 3,4 % và 3,6 % đối với empagliflozin 10 mg và 25 mg so với 0,1 % đối với giả dược. Trong nghiên cứu
EMPA-REG Outcome, giá trị hematocrit trở về giá trị ban đầu sau thời gian theo
dõi 30 ngày sau khi ngừng điều trị.
* Xem phần “Cảnh báo và thận trọng khi
dùng thuốc”.
Mô tả
các tác dụng không mong muốn chọn lọc
Hạ đường
huyết
Tần suất hạ
đường huyết phụ thuộc vào điều trị nền trong các nghiên cứu tương ứng. Tần suất
này là tương tự giữa empagliflozin và giả dược trong đơn trị liệu, phối hợp với
metformin, phối hợp với pioglitazon dùng cùng hoặc không cùng với metformin,
phối hợp với linagliptin và metformin, thêm vào điều trị chuẩn và trong phối
hợp của empagliflozin với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc bao giờ so
với bệnh nhân đã được điều trị trước đó với từng thuốc riêng rẽ. Nhận thấy tần
suất bệnh nhân bị hạ đường huyết tăng lên ở những bệnh nhân dùng empagliflozin
phối hợp với metformin và sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 16,1 %,
empagliflozin 25 mg 11,5 %, giả dược 8,4 %), phối hợp với insulin điều trị nên
cùng hoặc không cùng với metformin và cùng hoặc không cùng với sulfonylurea (empagliflozin
10 mg: 19,5 %; empagliflozin 25 mg: 28,4 %; giả dược: 20,6 % trong 18 tuần đầu
điều trị khi không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 78 tuần,
tần suất với empagliflozin 10 mg và empagliflozin 25 mg là 36,1 % và giả dược
là 35,3 %), thêm empagliflozin vào điều trị tiêm insulin nhiều lần trong ngày
phối hợp hoặc không phối hợp với metformin (empagliflozin 10 mg: 39,8 %;
empagliflozin 25 mg: 41,3 %; giả dược: 37,2 % trong 18 tuần đầu điều trị khi
không thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 52 tuần, tần suất là
empagliflozin 10 mg: 51,1 %; empagliflozin 25 mg: 57,7 %; giả dược: 58 %).
Hạ đường
huyết nghiệm trọng (các trường hợp cần cấp cứu)
Không quan sát
thấy có sự tăng tần suất biến cố hạ đường huyết nghiêm trọng với empagliflozin
so với giả dược trong đơn trị liệu, kết hợp với metformin và kết hợp với
pioglitazon cùng hoặc không cùng với metformin, thêm vào điều trị chuẩn và
trong phối hợp của empagliflozin với metformin trên bệnh nhân chưa dùng thuốc
bao giờ so với bệnh nhân đã được điều trị trước đó với từng thuốc riêng rẽ.
Tần suất bệnh
nhân bị hạ đường huyết nghiêm trọng được ghi nhận tăng lên ở những bệnh nhân
dùng empagliflozin phối hợp với insulin điều trị nên cùng hoặc không cùng với
metformin và cùng hoặc không cùng với sulfonylurea (empagliflozin 10 mg: 0 %;
empagliflozin 25 mg: 1,3 %; giả dược: 0 % trong 18 tuần đầu điều trị khi không
thể điều chỉnh liều insulin; ở thử nghiệm kéo dài 78 tuần, tần suất là
empagliflozin 10 mg: 0 %; empagliflozin 25 mg: 1,3 %; giả dược: 0 %), thêm
empagliflozin vào điều trị tiêm insulin nhiều lần trong ngày phối hợp hoặc
không phối hợp với metformin (empagliflozin 10 mg: 1,6 %; empagliflozin 25 mg:
0,5 %; giả dược: 1,6 % trong 18 tuần đầu điều trị khi không thể điều chỉnh liều
insulin và trong thử nghiệm kéo dài 52 tuần).
Nấm âm đạo,
viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và nhiễm trùng sinh dục khác
Nấm âm đạo,
viêm âm hộ và âm đạo, viêm quy đầu và các loại nhiễm khuẩn đường sinh dục khác
được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin (empagliflozin 10 mg:
4,0 %, empagliflozin 25 mg: 3,9 %) so với giả dược 1,0 %). Các nhiễm khuẩn này
được báo cáo thường xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin so với giả dược ở bệnh
nhân nữ và khác biệt ít về tần suất ở nhóm bệnh nhân nam. Các loại nhiễm khuẩn
sinh dục có mức độ nhẹ đến trung bình.
Tăng bài niệu
Tăng bài niệu
(bao gồm các thuật ngữ được xác định từ trước như đi tiểu thường xuyên, tiểu
quá nhiều, tiểu đêm) đã được quan sát với tần suất cao hơn ở những bệnh nhân
điều trị với empagliflozin (empagliflozin 10 mg: 3,5 %; empagliflozin 25 mg:
3,3 %) so với giả dược (1,4 %). Hầu hết tác dụng không mong muốn tăng bài niệu
ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Tần suất tiểu đêm được báo cáo là tương tự ở nhóm
dùng giả dược và empagliflozin.
Nhiễm trùng đường tiết niệu
Tần suất chung
tác dụng không mong muốn nhiễm khuẩn đường tiết niệu là tương tự ở những bệnh
nhân điều trị với empagliflozin 25 mg và giả dược (7,0 % và 7,2 %) và cao hơn ở
những bệnh nhân dùng empagliflozin 10 mg (8,8 %). Tương tự như giả dược, nhiễm
khuẩn đường tiết niệu được báo cáo thường xuyên hơn khi dùng empagliflozin ở
nhóm bệnh nhân có tiền sử viêm đường tiết niệu mạn tính hoặc tái phát. Mức độ
viêm đường tiết niệu (nhẹ, trung bình, nặng) là tương tự giữa nhóm dùng
empagliflozin và giả dược. Các biến cố viêm đường tiết niệu được báo cáo thường
xuyên hơn ở nhóm dùng empagliflozin so với dùng giả dược trên bệnh nhân là nữ
giới; không có sự khác biệt ở nhóm bệnh nhân nam giới.
Giảm thể
tích
Nhìn chung tần
suất giảm thế tích (bao gồm các thuật ngữ đã xác định từ trước giảm huyết áp
(lưu động), giảm huyết áp tâm thu, mất nước, hạ huyết áp, giảm thể tích máu, hạ
huyết áp tư thế đứng và ngất) là tương tự trên bệnh nhân điều trị với
empagliflozin so với nhóm dùng giả dược (empagliflozin 10 mg: 0,6 %,
empagliflozin 25 mg: 0,4 %) và giả dược (0,3 %). Tần suất giảm thể tích tăng
trên bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên điều trị bằng empagliflozin 10 mg (2,3 %)
hoặc empagliflozin 25 mg (4,3 %) so với giả dược (2,1 %).
Creatinin máu tăng/Giảm mức lọc cầu thận
Tần suất chung
tăng creatinin trong máu và giảm mức lọc cầu thận là tương tự giữa
empagliflozin va giả dược (tăng creatinin trong máu: Empagliflozin 10 mg 0,6 %,
empagliflozin 25 mg 0,1 %, giả dược 0,5 %; giảm mức lọc cầu thận: Empagliflozin
10 mg 0,1%, empagliflozin 25 mg 0 %, giả dược 0,3 %).
Việc bắt đầu
tăng creatinin và bắt đầu giảm mức lọc cầu thận ước tính trên bệnh nhân điều
trị bằng empagliflozin nhìn chung thoáng qua trong suốt thời gian điều trị hoặc
có thể đảo ngược sau khi ngừng dùng thuốc.
Thông báo cho bác sỹ các tác dụng không mong
muốn gặp phải khi dùng thuốc.
11. Quá liều và cách xử trí
Triệu chứng:
Trong các
nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên người khỏe mạnh, liều đơn lên tới 800 mg
empagliflozin (tương đương với 32 lần liều khuyến cáo tối đa hàng ngày) được
dung nạp tốt. Không có kinh nghiệm khi dùng liều cao hơn 800 mg ở người.
Điều trị:
Trong các
trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị hỗ trợ thích hợp với
tinh trạng lâm sàng của bệnh nhân. Chưa nghiên cứu loại bỏ empagliflozin bằng
lọc máu.
12.
Đặc tính
dược lực học
Nhóm dược lý: Chất ức chế SGLT2.
Mã ATC: A10BK03.
Empagliflozin là một
chất ức chế SGLT2 cạnh tranh, chọn lọc, mạnh và thuận nghịch với IC50 là 1,3
nM. Empagliflozin có tính chọn lọc cao hơn 5000 lần trên SGLT1 của người (IC50
là 6278 nM), SGLT1 chịu trách nhiệm cho quá trình hấp thu đường ở ruột. Hơn
nữa, tính chọn lọc cao có thể hướng tới các chất vận chuyển đường khác (GLUTS)
chịu trách nhiệm cho việc cân bằng đường ở các mô khác nhau. SGLT2 có mặt nhiều
ở thận trong khi ở các mô khác là không có hoặc rất ít. SGLT2 chịu trách nhiệm
như là một chất vận chuyển chiếm ưu thế cho quá trình tái hấp thu đường từ mang
lọc cầu thận trở lại tuần hoàn. Ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và bệnh
nhân có đường huyết cao, một lượng đường lớn hơn được lọc và tái hấp thu.
Empagliflozin cải thiện kiểm soát đường huyết ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp
2 theo cơ chế giảm tái hấp thu đường ở thận. Lượng đường được loại bỏ qua thận
theo cơ chế đường thải qua nước tiểu phụ thuộc vào nồng độ đường và GFR. Thông
qua việc ức chế SGLT2 ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 và tăng đường
huyết, lượng đường thừa sẽ được bài tiết qua nước tiểu. Ở những bệnh nhân đái
tháo đường tuýp 2, bài tiết đường qua nước tiểu ngay lập tức tăng lên sau khi
dùng liều đầu tiên empagliflozin và tiếp tục tăng sau hơn 24 giờ cách liều.
Tăng bài tiết đường qua đường niệu được duy trì tại thời điểm cuối tuần thứ 4
của giai đoạn điều trị, trung bình khoảng 78 g/ngày khi dùng 25 mg
empagliflozin một lần mỗi ngày. Tăng thải trừ đường niệu ngay lập tức làm giảm
nồng độ đường trong huyết tương ở những bệnh nhân đái tháo đường tuýp 2 empagliflozin
cải thiện nồng độ đường huyết khi đói và sau khi ăn. Cơ chế tác dụng của
empagliflozin không phụ thuộc vào chức năng tế bào beta và con đường điều hoà
đường huyết của insulin, điều này góp phần làm giảm nguy cơ hạ đường huyết. Cải
thiện các chất đánh dấu đại diện cho chức năng tế bào beta đã được ghi nhận bao
gồm HOMA-B (Mô hình đánh giá cân bằng nội môi tế bào beta) và tỉ lệ proinsulin/insulin.
Thêm vào đó bài tiết đường niệu cũng làm mất calo, liên quan với giảm béo và
giảm cân.
Đã quan sát thấy
tình trạng tăng đường niệu khi dùng empagliflozin di kèm với lợi tiểu nhẹ, có
thể góp phần làm giảm huyết áp trung bình và ổn định.
13. Đặc tính dược động học
Hấp thu
Dược động học của
empagliflozin đã được nghiên cứu rộng rãi ở người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh
nhân đái tháo đường tuýp 2. Sau khi uống, empagliflozin nhanh chóng được hấp
thu với nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được trung bình tmax 1,5
giờ sau khi dùng thuốc. Sau đó, nồng độ huyết tương giảm theo 2 pha với một pha
phân bố nhanh và một pha kết thúc tương đối chậm. AUC huyết tương ở trạng thái
ổn định trung bình là 4740 nmol.giờ/L và Cmax là 687 nmol/L khi dùng
empagliflozin liều 25 mg một lần mỗi ngày. Nồng độ toàn thân của empagliflozin
tăng tỷ lệ với liều. Các thông số dược động học ở liều đơn và ở trạng thái ổn
định của empagliflozin là tương tự cho thấy dược động học tuyến tính theo thời
gian. Không có khác biệt liên quan lâm sàng giữa dược động học của
empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ mạnh và bệnh nhân đái tháo đường tuýp
2.
Sử dụng 25 mg
empagliflozin sau khi dùng bữa ăn giàu chất béo và nhiều calo dẫn tới nồng độ
thuốc thấp hơn một chút; AUC giảm khoảng 16 % và Cmax, giảm khoảng
36 % so với trạng thái đói. Ảnh hưởng của thức ăn trên dược động học
empagliflozin đã quan sát thấy được xem là không có liên quan trên lâm sàng và
empagliflozin có thể được dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Phân bố
Dựa vào phân tích
dược động học theo dân số, thể tích phân bố ở trạng thái ổn định biểu kiến được
ước tính là 73,8 L. Sau khi dùng dạng uống dung dich [14C]-empagllflozin
ở người tình nguyện khoẻ mạnh, tỉ lệ phân bố trong hồng cầu xấp xỉ 36,8 % và
gắn kết protein huyết tương là 86,2 %.
Chuyển hoá
Không có chất chuyển
hoá chính nào của empagliflozin được tìm thấy trong huyết tương người và chất
chuyển hoá chủ yếu là 3 chất liên hợp glucuronid (2-O-, 3-O- và 6-O-
glucuronid). Nồng độ trong tuần hoàn của mỗi chất chuyển hoá là ít hơn 10 %
tổng số các chất liên quan đến thuốc. Các nghiên cứu in vitro cho thấy đường chuyển hoá chính của empagliflozin ở người
là glucuronid hoá bởi các uridin 5'-diphospho-glucuronosyltransferase UGT2B7,
UGT1A3, UGT1A8 và UGT1A9.
Thải trừ
Dựa vào phân tích
dược động học theo nhóm dân số, nửa đời thải trừ biểu kiến của empagliflozin
ước tính khoảng 12,4 giờ và độ thanh thải đường uống biểu kiến là 10,6 L/giờ. Biến
thiên giữa các cá thể và thặng dư của độ thanh thải empagliflozin đường uống
tương ứng là 39,1 % và 35,8 %. Với liều dùng 1 lần trong ngày, nồng độ huyết
tương ở trạng thái ổn định của empagliflozin đạt được sau khi dùng liều thứ
năm. Cũng giống như nửa đời thải trừ, biến thiên về tích luỹ thuốc, biểu hiện
bằng AUC, lên đến 22 % quan sát thấy khi đạt trạng thái ổn định. Sau khi dùng
dạng uống dung dịch [14C]-empagliflozin trên người tình nguyện khoẻ
mạnh, khoảng 95,6 % thuốc liên quan có hoạt tính phóng xạ được tìm thấy trong
phân (41,2 %) hoặc nước tiểu (54,4 %). Phần lớn thuốc có hoạt tính phóng xạ
được tìm thấy trong phân là không đổi so với thuốc ban đầu và xấp xỉ một nửa
thuốc có hoạt tính phóng xạ được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không đổi
so với ban đầu.
Nhóm bệnh nhân đặc biệt
Suy thận
Ở bệnh nhân suy thận nhẹ (eGFR < 60 - < 90
ml/phút/1,73 m2), trung bình (eGFR <30 - <60 ml/phút/1,73 m2)
hoặc nặng (eGFR < 30 ml/phút/1,73 m2) và những bệnh nhân
suy thận giai đoạn cuối, AUC của empagliflozin tăng khoảng 18 %, 20 %, 66 % và
48 % tương ứng so với các bệnh nhân có chức năng thận bình thường. Nồng độ đỉnh
trong huyết tương của empagliflozin là tương tự ở những bệnh nhân suy thận
trung bình và suy thận giai đoạn cuối so với những bệnh nhân có chức năng thận
bình thường. Nồng độ đỉnh trong huyết tương của empaglifozin nhìn chung cao hơn
20 % ở những đối tượng suy thận nhẹ và nặng so với những bệnh nhân có chức năng
thận bình thường. Cùng với nghiên cứu pha I, phân tích dược động học theo nhóm
dân số cho thấy độ thanh thải đường uống biểu kiến của empagliflozin giảm theo
eGFR dẫn đến tăng nồng độ thuốc. Dựa trên dữ liệu dược động học, khuyến cáo
không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
Suy gan
Ở những đối tượng
suy gan nhẹ, trung bình và nặng theo phân loại Child-Pugh, AUC của empagliflozin
tăng khoảng 23 %, 47 % và 75 % và Cmax tăng khoảng 4 %, 23 % và 48 %
so với các đối tượng có chức năng gan bình thường.
Chỉ số khối cơ thể
Không cần thiết điều
chỉnh liều theo chỉ số khối cơ thể BMI. Dựa theo phân tích dược động học trên
nhóm dân số. Chỉ số khối cơ thể không ảnh hưởng liên quan lâm sàng đến dược
động học của empagliflozin.
Giới tính
Không cần thiết điều
chỉnh liều theo giới tính. Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số,
giới tính không ảnh hưởng liên quan lâm sàng đên dược động học của
empagliflozin.
Chủng tộc
Không cần thiết điều
chỉnh liều theo chủng tộc. Dựa vào phân tích dược động học theo nhóm dân số,
AUC ở người Châu Á có BMI 25 kg/m2 cao hơn 13,5 % so với bệnh nhân
không phải là người Châu Á có cùng BMI 25 kg/m2.
Người cao tuổi
Tuổi tác không ảnh
hưởng có ý nghĩa lâm sàng trên dược động học của empagliflozin dựa vào phân tích
dược động học trên nhóm dân số.
Trẻ em
Chưa tiến hành các
nghiên cứu xác định dược động học của empagliflozin ở bệnh nhân nhi.
14. Quy cách đóng gói: Vỉ 10 viên; Hộp 3 vỉ; 5
vỉ; 10 vỉ. Chai nhựa HDPE, chai 50 viên, 100 viên và 200 viên.
15. Điều kiện bảo quản: Bảo quản dưới 300C, tránh ánh sáng.
16. Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản
xuất.
17. Tiêu chuẩn chất lượng của thuốc: Tiêu chuẩn cơ sở.
Tên, địa chỉ của cơ sở sản xuất:
CÔNG TY CỔ PHẦN US PHARMA USA
Lô B1 – 10, Đường D2, Khu công nghiệp Tây
Bắc Củ Chi – TP. Hồ Chí Minh – Việt Nam.
Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết, xin
liên hệ số điện thoại 028-37908860