Thành phần cấu tạo của thuốc
Mỗi viên nén chứa:
Thành phần dược
chất: Ezetimib 10,0 mg.
Thành phần tá dược: Lactose monohydrat,
Microcrystalline cellulose 101, Polyvinyl pyrrolidon (PVP) K30, Natri
croscarmellose, Natri lauryl sulfat, Magnesi stearat.
2. Dạng bào chế
Viên nén.
Mô tả sản phẩm: Viên nén
tròn màu trắng.
3. Chỉ định
Tăng cholesterol máu nguyên phát
EZETIMIBE
10-MV, kết hợp với một thuốc ức chế men khử HMG-CoA (statin) hoặc dùng một
mình, được chỉ định như điều trị hỗ trợ chế độ ăn kiêng để giảm lượng
cholesterol toàn phần, cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B), triglycerid (TG) và cholesterol lipoprotein tỷ trọng
không cao (non-HDL-C) và để tăng cholesterol lipoprotein tỷ trọng cao (HDL-C) ở
những bệnh nhân tăng cholesterol nguyên phát (dị hợp tử có tính chất gia đình
và không có tính chất gia đình) là người lớn hoặc thanh thiếu niên (10 đến 17
tuổi).
EZETIMIBE
10-MV, kết hợp với fenofibrat, được chỉ định như điều trị hỗ trợ chế độ ăn
kiêng để giảm lượng cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo B và non-HDL-C ở những
bệnh nhân người lớn tăng lipid máu kết hợp.
Tăng cholesterol máu đồng hợp tử có tính chất gia đình (HoFH)
EZETIMIBE 10-MV, kết hợp với một statin, được chỉ định để giảm lượng
cholesterol toàn phần và LDL-C ở những bệnh nhân HoFH là người lớn hoặc thanh
thiêu niên (10 đến 17 tuổi). Bệnh nhân cũng có thể kết hợp thêm các phương pháp
hỗ trợ khác (như lọc bỏ LDL).
Tăng sitosterol máu đồng hợp tử
(Phytosterol máu)
EZETIMIBE 10-MV được chỉ định để giảm lượng sitosterol và campesterol ở
những bệnh nhân tăng sitosterol máu đồng hợp tử có tính gia đình.
Phòng ngừa các biến cố tim mạch
nguy hiểm trong bệnh thận mạn tính (CKD)
EZETIMIBE 10-MV, kết hợp với simvastatin, được chỉ định để làm giảm
nguy cơ các biến cố tim mạch nguy hiểm ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mạn
tính.
4.
Liều lượng
và cách dùng
Bệnh nhân nên có chế độ ăn kiêng lipid hợp lý và nên duy trì chế độ ăn
kiêng trong thời gian điều trị với EZETIMIBE 10-MV. Liều đề nghị EZETIMIBE
10-MV là 10 mg mỗi ngày, uống một mình hoặc cùng với statin hoặc cùng với
fenofibrat. Có thể uống EZETIMIBE 10-MV vào bất kỳ thời gian nào trong ngày,
cùng hoặc không cùng thức ăn.
Bệnh nhân suy thận/bệnh thận mạn tính
Đơn trị liệu
Không cần điều chỉnh liều EZETIMIBE 10-MV ở bệnh nhân suy thận.
Kết hợp với simvastatin
Không cần chỉnh liều EZETIMIBE 10-MV hoặc simvastatin ở những bệnh nhân
suy thận nhẹ (GFR ước tính > 60 mL/phút/1,73 m2). Ở những bệnh
nhân mắc bệnh thận mạn tính và tỷ lệ lọc cầu thận ước tính < 60 mL/phút/1,73
m2, liều EZETIMIBE 10-MV là 10 mg và simvastatin là 20 mg x 1
lần/ngày, uống vào buổi tối. Nên theo dõi chặt chẽ những bệnh nhân này nếu dùng
liều simvastatin cao hơn.
Người cao tuổi
Không cần điều chỉnh liều cho bệnh nhân cao tuổi.
Trẻ em
Trẻ em và thanh thiếu niên > 6 tuổi: Không cần điều chỉnh liều.
Trẻ em < 6 tuổi: Không nên dùng EZETIMIBE 10 - MV.
Suy gan
Không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5
đến 6). Không nên dùng ezetimib cho bệnh nhân suy gan trung bình (điểm
Child-Pugh 7 đến 9) hoặc suy gan nặng (điểm Child - Pugh > 9).
Kết hợp với thuốc hấp phụ axit mật
Nên uống EZETIMIBE 10-MV hoặc trước > 2 giờ hoặc sau > 4 giờ khi
đùng thuốc hấp phụ axit mật.
5.
Chống chỉ định
Quá mẫn với bất kỳ thành phần nào của thuốc.
Xin tham khảo thông tin kê toa mỗi sản phẩm khi ding ezetimib
kết hợp với statin hoặc với fenofibrat.
6. Cảnh báo và thận trọng khi
dùng thuốc
Xin tham khảo thông tin kê toa mỗi sản phẩm khi dùng EZETIMIBE 10-MV
kết hợp với statin hoặc với fenofibrat.
Men gan
Trong những thử nghiệm có kiểm soát ở những bệnh nhân dùng EZETIMIBE
10-MV với một statin, đã thấy tăng liên tục transaminase (> 3 lần giới hạn
trên của mức bình thường (ULN)). Khi kết hợp EZETIMIBE 10-MV với một statin,
nên đánh giá chức năng gan khi bắt đầu điều trị và tuân theo những khuyến cáo
của statin. Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên hơn 9000 bệnh nhân
mắc bệnh thận mạn tính được ngẫu nhiên dùng EZETIMIBE 10-MV 10 mg kết hợp với
simvastatin 20 mg/ngày (n = 4650) hoặc dùng placebo (n = 4620) (thời gian theo
dõi trung bình 4,9 năm), tỷ lệ tăng cao liên tục của transaminase ( > 3 lần
giới hạn trên của mức bình thường) là 0,7 % đối với EZETIMIBE 10-MV kết hợp với
simvastatin và 0,6 % đối với placebo.
Cơ xương khớp
Trong những thử nghiệm lâm sàng, bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân liên quan đến
EZETIMIBE 10-MV không nhiều hơn so với đối chứng (placebo hoặc một mình
statin). Tuy nhiên, đã biết bệnh cơ và tiêu cơ vân là phản ứng không mong muốn
của statin và các thuốc giảm lipid khác. Trong các thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ
CPK > 10 lần ULN là 0,2 % khi dùng EZETIMIBE 10-MV so với 0,1 % khi dùng
placebo và 0,1 % khi dùng EZETIMIBE 10-MV kết hợp với một statin so với 0,4 %
khi dùng một mình statin.
Sau khi lưu hành EZETIMIBE 10-MV, đã có báo cáo bệnh cơ và tiêu cơ vân
không rõ nguyên nhân. Đa phần bệnh nhân xuất hiện tiêu cơ vân đã dùng một
statin trước khi bắt đầu dùng EZETIMIBE 10-MV. Tuy nhiên, rất hiếm báo cáo tiêu
cơ vân khi đơn trị liệu EZETIMIBE 10-MV và rất hiếm báo cáo khi EZETIMIBE 10-MV
với các thuốc đã biết làm tăng nguy cơ tiêu cơ vân. Tất cả bệnh nhân bắt đầu
dùng EZETIMIBE 10-MV nên được thông báo về nguy cơ bệnh cơ và nên khuyên họ báo
cáo ngay khi có bất kỳ bất thường nào như đau cơ, khó chịu hoặc yếu cơ. Nên
ngừng ngay EZETIMIBE 10-MV và statin dùng kết hợp khi bệnh nhân được chẩn đoán
hoặc nghi ngờ bệnh cơ. Chẩn đoán bệnh cơ khi có các triệu chứng như trên và
nồng độ creatin phosphokinase (CPK) > 10 lần ULN.
Trong một nghiên cứu lâm sàng có đối chứng trên hơn 9000 bệnh nhân mắc
bệnh thận mạn tính được ngẫu nhiên dùng EZETIMIBE 10-MV 10 mg kết hợp với simvastatin
20 mg/ngày (n = 4650) hoặc dùng placebo (n = 4620) (thời gian theo đõi trung
bình 4,9 năm), tỷ lệ mắc bệnh cơ hoặc tiêu cơ vân là 0,2 % đối với EZETIMIBE
10-MV kết hợp với simvastatin và 0,1 % đối với placebo.
Suy gan
Do chưa biết ảnh hưởng khi tăng nồng độ ezetimib ở bệnh nhân suy gan
vừa hoặc nặng nên không dùng EZETIMIBE 10-MV cho những bệnh nhân này.
Fibrat
Chưa nghiên cứu sử dụng kết hợp ezetimib với các fibrat khác ngoài
fenofibrat. Do đó không nên dùng kết hợp EZETIMIBE 10-MV với các fibrat (ngoại
trừ fenofibrat).
Fenofibrat
Nếu nghi ngờ bệnh sỏi mật ở bệnh nhân dùng EZETIMIBE 10-MV và fenofibrat
thì nên kiểm tra túi mật và cân nhắc điều trị thuốc hạ lipid thích hợp khác.
Cyclosporin
Nên thận trọng khi bắt đầu dùng ezetimib cho bệnh nhân đang dùng
cyclosporin. Nên theo dõi nồng độ cyclosporin ở những bệnh nhân dùng EZETIMIBE
10-MV cùng cyclosporin.
Thuốc chống đông máu
Nên theo dõi tỷ số bình thường hóa quốc tế (INR) một cách hợp lý nếu bổ
sung EZETIMIBE 10-MV vào quá trình điều trị warfarin, coumarin chông đông máu
khác hoặc fluindion.
Sử dụng cho bệnh nhi
Đã đánh giá tính an toàn và hiệu quả của EZETIMIBE 10-MV ở những bệnh
nhi 6 đến 10 tuổi tăng cholesterol máu dị hợp tử có tính chất gia đình và không
có tính chất gia đình trong một nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát kéo đài 12 tuần.
Tác dụng không mong muốn ở bệnh nhi dùng EZETIMIBE 10-MV là tương tự như người
lớn dùng EZETIMIBE 10-MV. Trong nghiên cứu có kiểm soát này, không thấy ảnh
hưởng đến sự tăng trưởng hoặc trưởng thành giới tính ở bệnh nhi trai hoặc gái.
Tuy nhiên, ảnh hưởng đến sự tăng trưởng hoặc trưởng thành giới tính ở bệnh nhi
khi dùng trị liệu trên 12 tuần vẫn chưa được nghiên cứu. Đã đánh giá an toàn và
hiệu quả của EZETIMIBE 10-MV kết hợp với simvastatin ở những bệnh nhân 10 đến
17 tuổi tăng cholesterol máu dị hợp tử có tính gia đình trong một nghiên cứu
lâm sàng có kiểm soát ở trẻ trai và trẻ gái có kinh ít nhất 1 năm. Tác dụng
không mong muốn ở bệnh nhân thanh thiếu niên đùng EZETIMIBE 10-MV và
simvastatin đến 40 mg/ngày là tương tự như người lớn dùng EZETIMIBE 10-MV và
simvastatin. Trong nghiên cứu có kiểm soát này, không thấy ảnh hưởng đến sự
tăng trưởng hoặc trưởng thành giới tính ở trẻ thanh thiếu niên trai hoặc gái,
hoặc bất kỳ ảnh hưởng nào đến chu kỳ kinh nguyệt trẻ gái. Chưa nghiên cứu
EZETIMIBE 10-MV ở những bệnh nhân < 10 tuổi hoặc trẻ gái chưa dậy thì.
CẢNH BÁO TÁ DƯỢC: Thuốc này có chứa lactose.
Việc sử dụng nó không được khuyến cáo ở những bệnh nhân không dung nạp
galactose, thiếu lactase hoặc hội chứng kém hấp thu glucose hoặc galactose
(bệnh di truyền hiếm gặp).
7. Sử dụng thuốc cho phụ nữ mang thai và cho con bú
Phụ nữ mang thai
Chưa có dữ liệu lâm sàng về việc sử dụng thuốc trong thai kỳ. Những nghiên
cứu ở động vật dùng ezetimib một mình không thấy ảnh hưởng bất lợi trực tiếp
hoặc gián tiếp đến quá trình mang thai, sự phát triển của phôi/thai, quá trình
sinh sản hoặc phát triển sau khi sinh. Tuy nhiên nên thận trọng khi dùng thuốc
cho phụ nữ mang thai. Khi dùng ezetimib cùng với lovastatin, simvastatin,
pravastatin hay atorvastatin, không thấy quái thai trong nghiên cứu phát triển
phôi thai ở chuột cống mang thai. Ở thỏ mang thai, đã ghi nhận tỷ lệ thấp đị
dạng xương. Xin tham khảo thông tin kê toa của statin khi dùng ezetimib cùng
với statin.
Thời kỳ cho con bú
Chưa biết liệu ezetimib có được tiết vào sữa người mẹ hay không, do đó,
không nên dùng EZETIMIBE 10-MV cho phụ nữ cho con bú trừ khi lợi ích vượt trội
nguy cơ có thể xảy ra cho trẻ.
8. Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành
máy móc
Chưa tiến hành nghiên
cứu ảnh hưởng của thuốc đến khả năng lái xe và vận hành máy móc. Tuy nhiên, một
vài ảnh hưởng bất lợi khi dùng EZETIMIBE 10-MV có thể ảnh hưởng đến khả năng
lái xe và vận hành máy móc. Đáp ứng với EZETIMIBE 10-MV khác nhau ở mỗi bệnh
nhân.
9. Tương tác, tương kỵ của thuốc
Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, người
ta đã chứng minh rằng ezetimib không tạo ra các enzym chuyển hóa thuốc
cytochrom P450. Không có tương tác dược động học có ý nghĩa lâm sàng nào
được quan sát giữa ezetimib và các sản phẩm thuốc được chuyển hóa bởi cytochrom
P4501A2, 2D6, 2C8, 2C9 và 3A4 hoặc N-acetyltransferase.
Trong các nghiên cứu lâm sàng, ezetimib
không ảnh hưởng đến dược động học của dapson,
dextromethorphan, digoxin, thuốc tránh thai đường uống (ethinyl estradiol và
levonorgestrel), glipizid, tolbutamid, midazolam. Cimetidin không có ảnh
hưởng đến sinh khả dụng của ezetimib.
Kháng axit:
Sử dụng kết hợp thuốc
kháng axit làm giảm tỷ lệ hấp thu ezetimib nhưng không ảnh hưởng đến sinh khả dụng
của ezetimib. Tỷ lệ hấp thu giảm không có ý nghĩa lâm sàng. Cholestyramin:
Sử dụng kết hợp
cholestyramin làm giảm khoảng 55 % AUC trung bình của ezetimib toàn phần
(ezetimib + ezetimib glucuronid). Giảm LDL-C do kết hợp ezetimib với
cholestyramin có thể kém hiệu quả do tương tác này.
Cyclosporin:
Trong một nghiên cứu ở
8 bệnh nhân sau ghép thận có mức thanh thải creatinin > 50 ml/phút và dùng
liều cyclosporin ổn định, một liều duy nhất 10 mg ezetimib đã gây tăng 3,4 lần
(từ 2,3 đến 7,9 lần) AUC trung bình của ezetimib toàn phần so với người khỏe mạnh
trong một nghiên cứu đối chứng khác (n = 17). Trong một nghiên cứu khác, một bệnh
nhân ghép thận với suy thận nặng (thanh thải creatinin 13,2 mL/phút/1,73m2
đã dùng nhiều thuốc, kế cả cyclosporin, nằng độ của ezetimib toàn phần tăng 12
lần so với nhóm chứng. Trong một nghiên cứu chéo hai giai đoạn trên 12 người khỏe
mạnh, uống mỗi ngày 20 mg ezetimib trong 8 ngày và một liều duy nhất 100 mg
cyclosporin vào ngày thứ 7 đã gây tăng trung bình 15 % AUC của cyclosporin (từ
10 % đến 51 %) so với uống cyclosporin một mình liều duy nhất 100 mg.
Fibrat:
Đã đánh giá an toàn và
hiệu quả của ezetimib kết hợp fenofibrat trong một nghiên cứu lâm sàng; chưa
nghiên cứu dùng ezetimib kết hợp với các fibrat khác. Các fibrat có thể gây
tăng đào thải cholesterol vào mật, gây sỏi mật. Trong một nghiên cứu tiền lâm
sàng trên chó, ezetimib làm tăng cholesterol trong túi mật. Tuy nhiên chưa rõ mối
liên quan của phát hiện này trên người, không nên dùng EZETIMIBE 10-MV cùng các
fibrat (ngoại trừ fenofibrat) cho đến khi nghiên cứu sử dụng trên bệnh nhân.
Fenofibrat:
Trong một nghiên cứu
dược động học, sử dụng kết hợp với fenofibrat làm tăng nồng độ ezetimib toàn phần
khoảng 1,5 lần. Thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng.
Gemfibrozil:
Trong một nghiên cứu
được động học, sử dụng kết hợp với gemfibrozil làm tăng nồng độ ezetimib toàn
phần khoảng 1,7 lần. Thay đổi này không có ý nghĩa lâm sàng và cũng chưa có dữ
liệu lâm sàng.
Statin:
Không thấy tương tác
được động học đáng kể trên lâm sảng khi dùng ezetimib kết hợp với atorvastatin,
simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin, hoặc rosuvastatin.
Thuốc
chống đông máu
Sử dụng kết hợp với
ezetimib (10 mg x 1 lần/ngày) không ảnh hưởng đáng kế đến sinh khả dụng của
warfarin và thời gian prothrombin trong một nghiên cứu trên 12 đàn ông khỏe mạnh.
Sau khi lưu hành thuốc, đã có báo cáo tăng tỷ số bình thường hóa quốc tế
(INR-International Normalized Ratio) ở những bệnh nhân dùng EZETIMIBE 10-MV kết
hợp với warfarin hoặc fiuindion. Đa số những bệnh nhân này cũng dùng nhiều thuốc
khác.
Do không có các nghiên
cứu về tính tương kỵ của thuốc, không trộn lẫn thuốc này với các thuốc khác.
10.
Tác dụng không
mong muốn
Nghiên cứu lâm sàng kéo dài đến
112 tuần với ezetimib
10 mg mỗi ngày dùng một mình (n = 2396) hoặc với một statin (n = 11308) hoặc
với fenofibrat (n = 185) cho thấy: Nói chung ezetimib được dung nạp tốt, tác dụng không mong
muốn thường nhẹ và thoáng qua, nhìn chung tỷ lệ tác dụng không mong muốn do ezetimib cũng tương tự như placebo và tỷ lên ngừng
thuốc do tác dụng không mong muốn là tương tự giữa ezetimib và placebo.
Những tác dụng không mong
muốn phổ biến (≥ 1/1000, < 1/100) liên quan đến thuốc sau đây được báo cáo ở
bệnh nhân dùng ezetimib một mình (n = 2396) và với tỷ lệ cao hơn placebo (n =
1159) hoặc ở bệnh nhân dùng ezetimib kết hợp với statin
(n = 11308), với tỷ lệ cao hơn placebo (n = 9361).
Ezetimib đơn
trị liệu
Xét nghiệm:
Không phổ biến: Tăng ALT và/hoặc
AST; tăng CPK máu; tăng gamma - glutamyltransferase; bất thường xét nghiệm chức
năng gan.
Rối loạn hô hấp, ngực và trung thất:
Không phổ biến: Ho.
Rối loạn đường tiêu hóa:
Phổ biến: Đau bụng; tiêu
chảy; đầy hơi.
Không phổ biến: Khó tiêu;
trào ngược dạ dày - thực quản; buồn nôn.
Rối loạn cơ xương khớp và các mô liên kết:
Không phổ biến: Đau khớp; co
thắt cơ; đau cổ.
Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng:
Không phổ biến: Giảm ngon
miệng.
Rối loạn mạch:
Không phổ biến: Cơn nóng
bừng: tăng huyết áp.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ:
Phổ biến: Mệt mỏi.
Không phổ biến: Đau ngực;
đau.
Ezetimib kết
hợp với statin
Xét nghiệm:
Phổ biến: Tăng ALT và/hoặc
AST.
Rối loạn hệ thần kinh:
Phổ biến: Đau đầu.
Không phổ biến: Dị cảm.
Rối loạn đường tiêu hóa:
Không phổ biến: Khô miệng,
viêm dạ dày.
Rối loạn da và mô dưới da:
Không phổ biến: Ngứa, phát
ban, mày đay.
Rối loạn cơ xương khớp và các mô liên kết:
Phổ biến: Đau cơ.
Không phổ biến: Đau lưng: yếu
cơ; đau tứ chi.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ:
Không phổ biến: Suy nhược;
phù ngoại biên.
Ezetimib kết
hợp với fenofibrat
Rối loạn đường tiêu hóa:
Phổ biến: Đau bụng.
Trong một nghiên cứu đa trung tâm, thiết kế mù đôi, đối chứng placebo ở
những bệnh nhân tăng lipid máu kết hợp, 625 bệnh nhân được điều trị đến 12 tuần
và 576 bệnh nhân được điều trị đến 1 năm. Nghiên cứu này không nhằm mục đích so
sánh tỷ lệ tác dụng không mong muốn giữa hai nhóm điều trị. Tỷ lệ xuất hiện (95
% CI) tăng transaminase huyết thanh có ý nghĩa lâm sàng (> 3 X ULN, tăng
liên tiếp) là 4,5 % (1,9; 8,8) khi dùng một mình fenofibrat và 2,7 % (1,2; 5,4)
khi dùng ezetimib kết
hợp fenofibrat. Tương ứng tỷ lệ tác dụng không mong muốn khi cắt túi mật là 0,6 % (0,0; 3,1) khi dùng một mình fenofibrat
và 1,7 % (0,6; 4,0) khi dùng ezetimib kết hợp fenofibrat. Không thấy tăng CPK > 10 X ULN
trong nghiên cứu nảy.
Bệnh nhân mắc bệnh thận mạn
Trong một nghiên cứu về bảo vệ tim và thận (SHARP), tiến hành trên 9000
bệnh nhân dùng phối hợp liều cố định ezetimib 10 mg và simvastatin 20 mg mỗi
ngày (n = 4650) hoặc placebo (n = 4620), dữ liệu an toàn là tương tự trong suốt
giai đoạn theo dõi trung bình 4,9 năm. Trong thử nghiệm nảy, chỉ những tác đụng
không mong muốn nghiêm trọng hoặc tác dụng bất lợi gây ngừng thuốc mới được ghi
lại. Tỷ lệ ngừng thuốc do tác dụng bất lợi là tương đương (10,4 % ở những bệnh
nhân dùng ezetimib kết
hop voi simvastatin và 9,8% ở những bệnh nhân dùng placebo). Tỷ lệ bệnh lý
cơ/tiêu cơ vân là 0,2% ở những bệnh nhân dùng ezetimib kết hợp với simvastatin và 0,1 % ở
những bệnh nhân dùng placebo. Tăng liên tục transaminase (> 3 X ULN) xuất
hiện ở 0,7 % bệnh nhân dùng ezetimib kết hợp với simvastatin so với 0,6% bệnh nhân dùng
placebo. Trong thử nghiệm này, không thấy tăng đáng kể có ý nghĩa thong kê tỷ
lệ xác định trước các sự kiện bat loi, bao gồm ung thư (9,4% đối với ezetimib kết hợp với simvastatin, 9,5
% đối với placebo), viêm gan, cắt bỏ túi mật hoặc biến chứng sỏi mật hoặc viêm
tụy.
Bệnh nhân trẻ em (6 đến 17 tuổi)
Trong một nghiên cứn ở những bệnh nhân trẻ em (6 đến 10 tuổi) tăng
cholesterol máu di hợp tử có tính chất gia đình hoặc không có tính chất gia
đình (n=138), tính an toàn và dung nạp ở nhóm dùng ezetimib là tương tự như bệnh nhân
người lớn dùng ezetimib. Trong
một nghiên cứu ở những bệnh nhân là thanh thiếu niên (10 đến 17 tuổi) tăng
cholesterol máu dị hợp tử mang tính gia đình (n = 248), tính an toàn và dung
nạp ở nhóm dùng kết hợp ezetimib với simvastatin là tương tự như bệnh nhân
người lớn dùng ezetimib kết
hợp với simvastatin.
Giá trị xét nghiệm
Trong những thử nghiệm lâm sàng đơn trị liệu có đối chứng, tỷ lệ tăng
transaminase huyết thanh có ý nghĩa lâm sàng (ALT và/hoặc AST > 3 X ULN,
tăng liên tiếp) là tương tự giữa ezetimib (0,5 %) và placebo (0,3 %). Trong
các thử nghiệm lâm sàng điều trị kết hợp, tỷ lệ này là 1,3 % ở những bệnh nhân
dùng ezetimib kết hợp với một statin và
0,4 % ở những bệnh nhân chỉ dùng statin. Nhìn chung hiện tượng tăng này không có
triệu chứng, không gây ứ mật và trở về bình thường sau khi ngừng, điều trị hoặc
điều trị tiếp. Tăng CPK quan trọng có ý nghĩa lâm sàng (> 10 X ULN) ở những
bệnh nhân điều trị với ezetimib một mình hoặc kết hợp với một statin là tương tự như
mức tăng ở những bệnh nhân dùng placebo hoặc dùng statin một mình, tương ứng.
Kinh nghiệm hậu mãi
Những phản ứng không mong muốn sau đây đã được báo cáo sau khi lưu hành
sản phẩm mà chưa rõ nguyên nhân:
Rối loạn máu và hệ bạch huyết: Giảm tiểu cầu.
Rối loạn hệ thần kinh: Chóng mặt; dị cảm.
Rối loạn đường tiêu hóa: Viêm tụy; táo bón.
Rối loạn da và mô dưới da: Ban đỏ đa dạng.
Rối loạn cơ xương khớp và các mô liên kết: Đau cơ; bệnh cơ/tiêu cơ vân.
Rối loạn toàn thân và tại chỗ: Suy nhược.
Rối loạn hệ miễn dịch: Phản ứng quá mẫn, bao gồm sốc phản vệ, phù mạch,
phát ban và mày đay.
Rối loạn gan mật: Viêm gan; sỏi mật; viêm túi mật.
Rối loạn tâm thần: Trầm cảm.
Thông báo cho bác sỹ các tác dụng
không mong muốn gặp phải khi dùng thuốc.
11.
Quá liều và cách
xử trí:
Trong các thử nghiệm lâm sàng, nhìn chung thuốc dung nạp tốt khi dùng
ezetimib 50 mg/ngày cho 15 người khỏe mạnh đến 14 ngày hoặc 40 mg/ngày cho 18
bệnh nhân tăng cholesterol máu nguyên phát đến 56 ngày và 40 mg/ngày cho 27
bệnh nhân tăng sitosterol máu đồng hợp tử trong 26 tuần. Đã có một vài trường
hợp báo cáo quá liều ezetimib; đa phần không có báo cáo tác dụng không
mong muốn. Tác dụng không mong muốn được báo cáo không nghiêm trọng. Nên điều
trị triệu chứng và nâng đỡ khi quá liều.
12.
Đặc tính dược lực học
Nhóm dược lý: Thuốc giảm lipid máu có tác dụng ức chế
chọn lọc sự hấp thu qua ruột của cholesterol và các sterol liên quan có nguồn
gốc thực vật.
Mã
ATC: C10AX09
Cơ
chế tác dụng
EZETIMIBE 10-MV là thuốc
tác dụng mạnh khi dùng đường uống, với cơ chế tác dụng độc đáo khác với các
nhóm thuốc giảm cholesterol khác (bao gồm statin, hấp phụ axit mật [tổng hợp],
các dẫn xuất của axit fibric và các sterol nguồn gốc thực vật). Đích tác động của
ezetimib là tác nhân vận chuyển sterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPCIL1), chịu
trách nhiệm hấp thu cholesterol và phytosterol. Ezetimib nằm tại bờ bàn chải ruột
non và ức chế hấp thu cholesterol dẫn đến giảm phân phối cholesterol từ ruột
non vào gan. Đây là nguyên nhân gây giảm lưu trữ cholesterol tại gan và tăng
thanh thải cholesterol từ máu. Ezetimib không làm tăng bài tiết axit mật (như
các thuốc hấp phụ axit mật) và không ức chế tổng hợp cholesterol tại gan (như
các statin). Trong một nghiên cứu lâm sàng kéo dài 2 tuần ở 18 bệnh nhân tăng
cholesterol máu, so với placebo, ezetimib ức chế hấp thu 54 % cholesterol tại
ruột. Do ức chế hấp thu cholesterol từ ruột, ezetimib làm giảm phân phối
cholesterol đến gan. Statin làm giảm tổng hợp cholesterol tại gan. Hai cơ chế
khác biệt này khi kết hợp với nhau sẽ gây giảm toàn bộ cholesterol. EZETIMIBE
10-MV kết hợp với một statin làm giảm cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo-B,
non-HDL-C và TG; gây tăng HDL-C ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu, vượt trội
so với dùng riêng từng thuốc. Kết hợp EZETIMIBE 10-MV với fenofibrat có hiệu quả
cải thiện cholesterol toàn phần, LDL-C, Apo B, TG, HDL-C và non-HDL-C trong huyết
thanh ở những bệnh nhân có tăng lipid máu kết hợp. Các nghiên cứu lâm sàng cho
thấy tăng nồng độ cholesterol toàn phần, LDL-C và Apo B, protein chủ yếu của
LDL, gây xơ vữa động mạch ở người. Hơn nữa, giảm nồng độ HDL-C cũng gây xơ vữa
động mạch. Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy tỷ lệ bệnh tim mạch và tử vong liên
quan trực tiếp đến nồng độ cholesterol toàn phần và LDL-C và tỷ lệ nghịch với nồng
độ HDL-C. Giống như LDL, cholesterol giàu triglycerid giàu lipoprotein, bao gồm
lipoprotein tỷ trọng rất thấp (VLDL), lipoprotein tỷ trọng trung bình (IDL) và
phần còn lại, cũng gây xơ vữa động mạch.
Một loạt các nghiên cứu
tiền lâm sàng được tiến hành để xác định tính chọn lọc của ezetimib đến sự ức
chế hấp thu cholesterol. Ezetimib ức chế hấp thu 14C-cholesterol mà
không ảnh hưởng đến hấp thu triglycerid, các axit béo, axit mật, progesteron,
ethinyl estradiol hoặc các vitamin A và D tan trong dầu.
13.
Đặc tính
dược động học
Hấp thu
Sau khi uống, ezeimib được hấp
thu nhanh và liên hợp mạnh thành phenolic glucuronid có tác đụng dược lý
(ezetimib - glucuronid). Nồng độ huyết tương tối đa trung bình (Cmax)
xuất hiện trong vòng 1 đến 2 giờ đối với ezetimib - glucuronid và 4 đến 12 giờ
đổi với ezetimib. Không thể xác định được sinh khả đụng tuyệt đối của ezetimib
do thành phần này hoàn toàn không tan trong dung môi thích hợp cho đường tiêm.
Uống cùng với thức ăn (giàu hoặc
không giàu chất béo) không ảnh hưởng đến sinh khả dụng đường uống của ezetimib
khi dùng ezetimib viên nén 10 mg. Có thể uống ezetimib cùng hoặc không cùng
thức ăn.
Phân phối
Liên kết với protein huyết tương
người khoảng 99,7 % đối với ezetimib và 88 đến 92 % đối với ezetimib - glucuronid.
Chuyến
hóa
Ezetimib được chuyển hóa chủ yếu
ở ruột non và gan qua sự gắn kết glucuronid (phản ứng giai đoạn II) và sau đó
bài tiết qua mật. Đã quan sát thấy chuyển hóa oxy hóa tối thiểu (phản ứng giai
đoạn I) ở tất cả các loài động vật được đánh giá. Ezetimib và ezetimib -
glucuronid là dẫn xuất chủ yếu của thuốc trong huyết tương, chiếm tương ứng
khoảng 10 đến 20 % và 80 đến 90 % tổng nồng độ thuốc trong huyết tương. Cả
ezetimib và ezetimib - glucuronid được đào thải khỏi huyết tương chậm với vai
trò đáng kể của chu kỳ gan - ruột. Thời gian bán hủy của ezetimib và ezetimib -
glucuronid khoảng 22 giờ.
Đào thải
Sau khi cho người uống ezetimib
có gắn 14C (20 mg), ezetimib toàn phần chiếm khoảng 93 % tổng hoạt
chất gắn phóng xạ trong huyết tương. Đã thấy khoảng 78 % và 11 % hoạt chất gắn
phóng xạ trong phân và nước tiểu trong 10 ngày. Không định lượng được hoạt chất
gắn phóng xạ trong huyết tương sau 48 giờ.
Đặc tính trên các bệnh nhân (Nhóm bệnh nhân đặc biệt)
Bệnh nhi
Không có sự khác biệt về dược
động học giữa trẻ em > 6 tuổi và người lớn. Chưa có dữ liệu dược động học ở
trẻ < 6 tuổi.
Bệnh nhân
cao tuổi
So với những người trẻ tuổi (18
đến 45 tuổi) nồng độ huyết tương của ezetimib toàn phần cao gấp 2 lần ở bệnh
nhân cao tuổi (≥ 65 tuổi). Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn ở bệnh nhân cao tuổi
là tương tự giữa bệnh nhân cao tuổi và bệnh nhân trẻ tuổi dùng ezetimib, do đó,
không cần điều chỉnh liều ở bệnh nhân cao tuổi.
Suy gan
Sau liều duy nhất ezetimib 10 mg,
diện tích trung bình dưới đường cong (AUC) của ezetimib toàn phần tăng khoảng
1,7 lần ở bệnh nhân suy gan nhẹ (điểm Child-Pugh 5 hoặc 6) so với người khỏe
mạnh. Trong một nghiên cứu 14 ngày, đa trung tâm (10 mg mỗi ngày) ở những bệnh
nhân suy gan trung bình (điểm Child - Pugh 7 đến 9), AUC trung bình của ezetimib
toàn phần tăng khoảng 4 lần vào Ngày 1 và Ngày 14 so với người khỏe mạnh. Do
chưa biết tác động của việc tăng nồng độ ezetimib toàn phần ở những bệnh nhân
suy gan vừa hoặc nặng (điểm Child Pugh > 9), không nên dùng ezetimib cho
những bệnh nhân này.
Suy thận
Sau liều duy nhất 10 mg ezetimib
ở những bệnh nhân suy thận nặng (n = 8; CrCI trung bình < 30
ml/phút/1,73 m2, AUC trung bình của ezetimib toàn phần tăng khoảng
1,5 lần so với người khỏe mạnh (n = 9). Kết quả này không có ý nghĩa lâm sàng
đáng kế. Không cần chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận.
Một bệnh nhân khác trong nghiên
cứu này (sau ghép thận và dùng nhiều thuốc, kể cả cyclosporin) đã tăng nồng độ
ezetimib toàn phần gấp 12 lần.
Giới tính
Nồng độ huyết tương của ezetimib
toàn phần tăng nhẹ (< 20 %) ở nữ so với nam. Giảm LDL-C và dữ liệu an toàn
là tương tự giữa bệnh nhân nam và nữ điều trị ezetimib. Do đó, về mặt giới
tính, không cần điều chỉnh liều.
Chủng tộc
Dựa trên phân tích gộp của nghiên
cứu dược động học, không có sự khác biệt giữa người da đen và người da trắng.
14.
Quy cách đóng gói: Vỉ 10 viên; Hộp 3 vỉ; 5 vỉ;
10 vỉ. Chai 50 viên, 100 viên và 200 viên.
15. Điều kiện bảo quản: Bảo quản thuốc ở nơi khô, thoáng, nhiệt độ dưới 300C,
tránh ánh sáng.
16.
Hạn dùng của thuốc: 36 tháng kể từ ngày sản xuất.
17.
Tiêu chuẩn: Tiêu chuẩn cơ sở.
Tên,
địa chỉ của cơ sở sản xuất:
CÔNG TY CỔ PHẦN US PHARMA USA
Lô B1 – 10, Đường D2, Khu công nghiệp Tây Bắc Củ
Chi – TP. Hồ Chí Minh – Việt Nam.
Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết, xin liên hệ số điện thoại 028-37908860