Thành phần: Mỗi viên nén bao phim chứa:
Hoạt chất: Aspirin ................................................................75 mg
Clopidogrel (dưới dạng Clopidogrel bisulfat)......75 mg
Tá dược: Lactose khan, microcrystallin cellulose 102, natri starch glycolat, acid stearic , colloidal silicon dioxyd (aerosil), hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 606, hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) 615, talc, titan dioxyd, polyethylen glycol (PEG) 6000.
Dạng bào chế: Viên nén bao phim.
Chỉ định điều trị:
PLAVI-AS được chỉ định để phòng ngừa các biến cố xơ vữa huyết khối ở bệnh nhân người lớn đã sử dụng cả clopidogrel và aspirin. PLAVI-AS là thuốc phối hợp cố định liều để tiếp tục điều trị trong:
- Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q), bao gồm những bệnh nhân đã can thiệp mạch vành bằng đặt stent qua da một vị trí.
- Nhồi máu cơ tim cấp tính có ST chênh lên ở bệnh nhân có đủ điều kiện điều trị thuốc tiêu sợi huyết.
Liều lượng và cách dùng:
* Người lớn và người cao tuổi: Dùng 1 viên mỗi ngày.
- Hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên (đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim không có sóng Q): Thời gian tối ưu điều trị chưa được thiết lập chính thức. Các dữ liệu thử nghiệm lâm sàng sử dụng lên đến 12 tháng, và lợi ích tối đa đã được nhận thấy ở 3 tháng. Nếu ngưng sử dụng PLAVI-AS bệnh nhân vẫn có lợi ích nếu tiếp tục dùng một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu.
- Nhồi máu cơ tim cấp tính có ST chênh lên: Việc điều trị phải được bắt đầu càng sớm càng tốt sau khi các triệu chứng xuất hiện và tiếp tục trong ít nhất 4 tuần. Lợi ích của việc kết hợp clopidogrel với aspirin ngoài 4 tuần vẫn chưa được nghiên cứu. Nếu ngưng sử dụng PLAVI-AS bệnh nhân vẫn có lợi ích nếu tiếp tục dùng một loại thuốc chống kết tập tiểu cầu.
Trong trường hợp nếu quên uống PLAVI-AS:
Nếu quên uống 1 liều PLAVI-AS nhưng bạn nhớ ra trong vòng 12 giờ sau giờ uống thuốc thường lệ, hãy uống ngay 1 viên và uống viên kế tiếp vào giờ thường lệ.
Nếu quên uống thuốc hơn 12 giờ: Chỉ cần uống liều kế tiếp vào giờ thường lệ và không nên tăng gấp đôi liều thuốc để bù vào liều quên uống.
Trẻ em: Sự an toàn và hiệu quả của PLAVI-AS ở trẻ em và thanh thiếu niên dưới 18 tuổi chưa được xác định. PLAVI-AS không được khuyến khích dùng cho đối tượng này.
Bệnh nhân suy thận: PLAVI-AS không được sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng. Việc điều trị được giới hạn ở những bệnh nhân suy thận nhẹ và vừa. Vì vậy PLAVI-AS nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.
Bệnh nhân suy gan: PLAVI-AS không được sử dụng ở những bệnh nhân bị suy gan nặng. Việc điều trị được giới hạn ở những bệnh nhân suy gan vừa đã có xuất huyết nội tạng. Vì vậy PLAVI-AS nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân này.
Cách dùng: Dùng đường uống, có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn.
Chống chỉ định:
PLAVI-AS chống chỉ định trong các trường hợp sau:
Người bệnh mẫn cảm với clopidogrel, aspirin hoặc các thành phần khác của thuốc.
Suy gan nặng.
Đang chảy máu bệnh lý như loét tiêu hóa hoặc xuất huyết nội sọ.
Quá mẫn cảm với các thuốc kháng viêm không steroid (NSAID).
Bệnh nhân có các bệnh kèm theo gồm hen suyễn, viêm mũi, polyp mũi. Bệnh nhân bị hội chứng tế bào mast trước đó, trong đó việc sử dụng aspirin có thể gây ra phản ứng quá mẫn nghiêm trọng (bao gồm sốc tuần hoàn, đỏ bừng, hạ huyết áp, nhịp tim nhanh và nôn).
Suy thận nặng.
Phụ nữ có thai: 3 tháng cuối thai kỳ.
Cảnh báo và thận trọng:
Rối loạn máu và huyết học:
Do nguy cơ xuất huyết và các tác dụng ngoại ý về huyết học, nên trong quá trình điều trị nếu thấy có những triệu chứng lâm sàng gợi ý xuất huyết thì phải nhanh chóng thực hiện ngay việc đếm tế bào máu và/hoặc các xét nghiệm thích hợp. PLAVI-AS nên sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân có nguy cơ bị xuất huyết như chấn thương, phẫu thuật hay các trạng thái bệnh lý khác và ở những bệnh nhân đang dùng NSAIDs bao gồm các chất ức chế Cox-2, heparin hay thuốc ức chế thụ thể glycoprotein Iib/IIIa, hoặc các chất ức chế sự tái hấp thu serotonin có chọn lọc (SSRIs), hoặc các thuốc làm tiêu sợi huyết. Bệnh nhân nên được theo dõi một cách thận trọng bất kỳ dấu hiệu xuất huyết nào bao gồm xuất huyết tiềm ẩn, đặc biệt là trong vài tuần đầu của điều trị và/hoặc sau khi thực hiện các thủ thuật xâm lấn ở tim hay phẫu thuật. Không khuyến cáo sử dụng PLAVI-AS với các thuốc chống đông đường uống do kết hợp này có thể làm tăng cường độ xuất huyết.
Bệnh nhân nên thông báo cho bác sĩ và nha sĩ biết họ đang dùng PLAVI-AS trước khi làm phẫu thuật và trước khi dùng thêm bất kỳ thuốc nào khác. Nếu bệnh nhân được lên chương trình phẫu thuật và tạm thời không cần đến hiệu quả kháng tiểu cầu, nên ngưng dùng PLAVI-AS 7 ngày trước phẫu thuật.
PLAVI-AS làm kéo dài thời gian chảy máu và nên dùng thận trọng ở những bệnh nhân bị tổn thương có xu hướng xuất huyết (đặc biệt là xuất huyết đường tiêu hóa và xuất huyết nội nhãn).
Bệnh nhân cũng nên được thông báo rằng có thể mất nhiều thời gian hơn bình thường để cầm máu khi họ uống PLAVI-AS và họ sẽ báo cáo bất kỳ chảy máu bất thường nào (vị trí hoặc thời gian) của họ cho bác sĩ.
Xuất huyết giảm tiểu cầu (TTP):
Xuất huyết giảm tiểu cầu đã được ghi nhận nhưng rất hiếm gặp sau khi dùng clopidogrel, đôi khi chỉ sau một thời gian ngắn dùng thuốc. Hiện tượng này được biểu hiện bằng giảm số lượng tiểu cầu và thiếu máu tán huyết hồng cầu nhỏ đi kèm với hoặc là các biểu hiện về thần kinh, rối loạn chức năng thận hoặc sốt. Xuất huyết giảm tiểu cầu là tình trạng đe dọa tính mạng đòi hỏi phải xử trí ngay bao gồm cả phương pháp trích huyết tương.
Bệnh máu khó đông mắc phải:
Máu khó đông mắc phải đã được báo cáo sau khi dùng clopidogrel. Trong trường hợp xác nhận có sự kéo dài thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hóa (aPTT) đơn độc có hoặc không có xuất huyết, tình trạng máu khó đông mắc phải nên được nghĩ tới. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là máu khó đông mắc phải nên được chẩn đoán và điều trị bởi các bác sĩ chuyên khoa, và PLAVI-AS nên được ngưng.
Cơn thiếu máu não thoáng qua gần đây hoặc đột quỵ:
Ở những bệnh nhân bị thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ có nguy cơ thiếu máu cục bộ tái phát cao, sự kết hợp của ASA và clopidogrel đã được chứng minh là làm tăng nguy cơ xuất huyết cao. Do đó, việc bổ sung như vậy nên được thực hiện một cách thận trọng ngoài những tình huống lâm sàng trong đó sự kết hợp đã được chứng minh là có lợi.
Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19):
Dược di truyền học: Ở bệnh nhân có chuyển hóa của enzym CYP2C19 kém, nếu dùng liều clopidogrel theo khuyến cáo thì chất chuyển hóa có hoạt tính được hình thành thấp hơn, do đó mà tác dụng trên chức năng tiểu cầu kém đi. Đã có các xét nghiệm để kiểm tra xem bệnh nhân mang kiểu gen quy định enzym CYP2C19 nào.
Do clopidogrel được chuyển hóa một phần bởi enzym CYP2C19 thành chất chuyển hóa hoạt động, nên việc sử dụng các thuốc ức chế hoạt tính của enzym này có thể làm giảm nồng độ chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Mối liên quan giữa lâm sàng với tương tác này là không chắc chắn. Do đó, để thận trọng không nên dùng kết hợp clopidogrel với các thuốc ức chế mạnh hay vừa enzym CYP2C19.
Phản ứng chéo giữa các thienopyridin:
Bệnh nhân cần được đánh giá về tiền sử quá mẫn với thienopyridin (như clopidogrel, ticlopidin, prasugrel) kể từ khi có phản ứng chéo giữa các thienopyridin đã được báo cáo. Các thienopyridin có thể gây ra phản ứng dị ứng từ nhẹ đến nặng như phát ban, phù mạch hoặc phản ứng huyết học chéo như giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu trung tính. Những bệnh nhân trước đây đã có phản ứng dị ứng và/hoặc phản ứng huyết học với một thienopyridin có thể tăng nguy cơ phát triển cùng hoặc khác phản ứng với thienopyridin khác. Khuyến khích nên giám sát các dấu hiệu quá mẫn ở bệnh nhân dị ứng với các thienopyridin.
Cần thận trọng do ASA:
Ở những bệnh nhân có tiền sử hen suyễn hoặc rối loạn dị ứng vì họ có nguy cơ tăng phản ứng quá mẫn.
Ở những bệnh nhân bị gút do dùng liều thấp ASA làm tăng nồng độ urat.
Ở trẻ em dưới 18 tuổi, có thể có mối liên quan giữa ASA với hội chứng Reye. Hội chứng Reye là một căn bệnh rất hiếm gặp có thể gây tử vong.
Tiêu hóa (GI):
PLAVI-AS nên được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị tiền sử loét dạ dày hoặc xuất huyết dạ dày hoặc những triệu chứng nhỏ trên đường tiêu hóa vì điều này có thể là do loét dạ dày có thể dẫn đến chảy máu dạ dày. Tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa bao gồm cả đau dạ dày, ợ nóng, buồn nôn, nôn và chảy máu đường tiêu hóa có thể xảy ra. Mặc dù các triệu chứng nhỏ trên đường tiêu hóa, chẳng hạn như chứng khó tiêu là phổ biến và có thể xảy ra bất cứ lúc nào trong khi điều trị, các bác sĩ nên cảnh giác các dấu hiệu loét và chảy máu, ngay cả khi không có triệu chứng trước đó. Bệnh nhân nên nói về các dấu hiệu và triệu chứng của đường tiệu hóa và những bước cần thực hiện nếu chúng xảy ra.
Tá dược:
Thuốc có chứa tá dược lactose do đó không nên sử dụng cho người không dung nạp galactose, thiếu hụt Lapp-lactase, rối loạn hấp thu glucose-galactose.
Khả năng sinh sản, khi mang thai và cho con bú:
Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai:
Không có dữ liệu lâm sàng khi sử dụng PLAVI-AS cho phụ nữ mang thai. Không nên sử dụng PLAVI-AS trừ khi tình trạng lâm sàng của phụ nữ cần điều trị bằng PLAVI-AS.
Do có ASA, nên PLAVI-AS chống chỉ định cho phụ nữ trong 3 tháng cuối của thai kỳ.
Clopidogrel: Không có dữ liệu lâm sàng về tác hại của việc dùng clopidogrel trong lúc mang thai, không thích hợp sử dụng clopidogrel trong thai kỳ như một biện pháp phòng ngừa. Nghiên cứu ở động vật không cho thấy tác hại trực tiếp hoặc gián tiếp liên quan đến việc mang thai, sự phát triển của phôi/bào thai, quá trình sinh đẻ hoặc phát triển sau sinh.
Sử dụng thuốc cho phụ nữ cho con bú:
Hiện chưa biết liệu clopidogrel có được bài tiết trong sữa mẹ. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy sự đào thải của clopidogrel trong sữa mẹ. ASA được bài tiết một ít qua sữa mẹ. Nên ngừng cho còn bú trong khi điều trị với PLAVI-AS.
Khả năng sinh sản:
Không có dữ liệu sinh sản với PLAVI-AS. Clopidogrel không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trong các nghiên cứu ở động vật. Không biết liệu ASA có làm thay đổi khả năng sinh sản hay không.
Ảnh hưởng của thuốc lên khả năng lái xe, vận hành máy móc:
PLAVI-AS không có hoặc ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng lái xe và vận hành máy móc.
Tương tác với các thuốc khác và các dạng tương tác khác:
Thuốc kháng đông máu đường uống:
Không khuyến cáo sử dụng đồng thời PLAVI-AS với thuốc kháng đông máu đường uống vì nó có thể làm tăng cường độ xuất huyết. Mặc dù việc sử dụng clopidogrel 75 mg/ngày không làm biến đổi tính chất dược động học của S-warfarin hoặc chỉ số bình thường hóa quốc tế (INR) ở những bệnh nhân đang điều trị bằng warfarin dài hạn, dùng chung clopidogrel với warfarin làm tăng nguy cơ xuất huyết do các tác động độc lập lên sự cầm máu.
Thuốc ức chế men Glycoprotein IIb/IIIa:
Nên thận trọng khi sử dụng PLAVI-AS ở những bệnh nhân đang sử dụng các chất ức chế IIb/IIIa.
Heparin:
Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện trên những người khỏe mạnh, việc dùng kết hợp với clopidogrel đã cho thấy không cần thay đổi liều dùng của heparin hoặc làm thay đổi tác dụng của heparin trên sự đông máu. Tương tác dược lực học giữa PLAVI-AS và heparin là có thể xảy ra, dẫn đến tăng nguy cơ xuất huyết. Do đó, việc sử dụng đồng thời nên được thực hiện một cách thận trọng.
Thuốc tiêu sợi huyết:
Tính an toàn khi dùng phối hợp clopidogrel với các thuốc tiêu sợi huyết đặc hiệu hay không đặc hiệu fibrin đã được đánh giá ở những bệnh nhân nhồi máu cơ tim. Tỷ lệ chảy máu có ý nghĩa trên lâm sàng là tương tự so với khi chỉ dùng thuốc tiêu sợi huyết và khi dùng heparin kết hợp với ASA.
Sự an toàn khi sử dụng đồng thời PLAVI-AS với các thuốc làm tan huyết khối khác chưa chính thức thiết lập và nên được thực hiện một cách thận trọng.
NSAIDs:
Trong một nghiên cứu lâm sàng được thực hiện ở những người tình nguyện khỏe mạnh, việc sử dụng đồng thời clopidogrel với naproxen làm tăng nguy cơ xuất huyết đường tiêu hóa tiềm tàng. Do đó, việc sử dụng đồng thời với NSAID bao gồm cả thuốc ức chế Cox-2 không được khuyến cáo.
Dữ liệu thực nghiệm cho thấy ibuprofen có thể ức chế tác dụng kết tập tiểu cầu của aspirin liều thấp khi chúng được sử dụng đồng thời.
SSRIs:
Vì SSRIs ảnh hưởng đến kích hoạt tiểu cầu và làm tăng nguy cơ chảy máu, nên việc sử dụng đồng thời SSRIs với clopidogrel nên được thực hiện một cách thận trọng.
Kết hợp điều trị khác với clopidogrel:
Do clopidorel được chuyển hóa một phần thành chất chuyển hóa có hoạt tính bởi enzym CYP2C19, nên việc sử dụng thuốc ức chế hoạt tính của enzym này có thể dẫn đến làm giảm nồng độ của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel. Liên quan giữa lâm sàng với tương tác này là không chắc chắn. Tuy nhiên để thận trọng, không nên dùng kết hợp chất ức chế mạnh hay vừa enzym CYP2C19 với clopidogrel.
Thuốc ức chế enzym CYP2C19 bao gồm omeprazol, esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin và chloramphenicol.
Thuốc ức chế bơm proton:
Omeprazol 80 mg dùng 1 lần/ngày hoặc dùng cùng thời gian với dùng clopidogrel hoặc 12 giờ trong khoảng thời gian dùng của hai thuốc làm giảm hình thành chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel 45% (liều nạp) và 40% (liều duy trì). Giảm hình thành chất chuyển hóa hoạt động này đi kèm với giảm 39% (liều nạp) và 21% (liều duy trì) ức chế kết tập tiểu cầu. Esomeprazol có cùng một tương tác như vậy với clopidogrel.
Các nghiên cứu lâm sàng và quan sát ghi nhận các dữ liệu không đồng nhất trên ảnh hưởng lâm sàng đối với các tương tác dược động học/dược lực học xét trên các biến cố lâm sàng nặng. Do vậy, để thận trọng, không nên dùng kết hợp clopidogrel với omeprazol, esomeprazol.
Chất chuyển hóa hoạt động của clopidogrel giảm không rõ rệt khi dùng kết hợp clopidogrel với pantoprazol hay lansoprazol.
Nồng độ trong huyết tương của chất chuyển hóa hoạt động giảm 20% (liều nạp) và 14% (liều duy trì) khi kết hợp với pantoprazol 80 mg 1 lần/ngày. Điều này gắn liền với giảm sự kết tập tiểu cầu lần lượt là 15% và 11%. Các kết quả này cho thấy có thể kết hợp pantoprazol với clopidogrel.
Chưa có bằng chứng cho thấy các thuốc làm giảm acid dạ dày khác như thuốc chẹn thụ thể H2 (ngoại trừ cimetidin là chất ức chế CYP2C19) hay kháng acid có ảnh hưởng lên hoạt tính kháng tiểu cầu của clopidogrel.
Các thuốc khác:
Đã có một số các nghiên cứu lâm sàng khác sử dụng clopidogrel kết hợp với các thuốc khác nhằm quan sát sự tương tác về dược lực học và dược động học. Không có tương tác có ý nghĩa lâm sàng về mặt dược lực học khi dùng kết hợp clopidogrel với atenolol, nifedipin, hoặc cả hai thuốc atenolol và nifedipin. Hơn nữa, hoạt tính dược lực học của clopidogrel cũng không bị ảnh hưởng nhiều khi dùng kết hợp với phenobarbital hoặc oestrogen.
Dược động học của digoxin hoặc theophyllin không bị thay đổi khi kết hợp với clopidogrel. Thuốc kháng acid dạ dày không làm thay đổi thời gian hấp thu của clopidogrel.
Dữ liệu từ nghiên cứu CAPRIE cho thấy rằng phenytoin và tolbutamid là những thuốc được chuyển hóa bởi CYP2C19 có thể được kết hợp an toàn với clopidogrel.
Điều trị đồng thời với ASA:
Tương tác với các sản phẩm thuốc với ASA đã được báo cáo sau đây:
Thuốc tăng thải acid uric (benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon):
Cần thận trọng vì ASA có thể ức chế tác dụng của các thuốc tăng thải acid uric thông qua cạnh tranh đào thải acid uric.
Methotrexat:
Do sự có mặt của ASA, methotrexat được sử dụng với liều cao hơn 20 mg/tuần nên được sử dụng thận trọng với PLAVI-AS vì nó có thể ức chế sự thanh thải methotrexat qua thận, có thể dẫn tới độc tính tủy xương.
Các tương tác khác với ASA:
Tương tác với các sản phẩm thuốc sau đây với liều ASA cao hơn (kháng viêm) cũng đã được báo cáo: Thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE), acetazolamid, thuốc chống co giật (phenytoin và acid valproic), thuốc chẹn beta, thuốc lợi tiểu và thuốc hạ đường huyết đường uống.
Các tương tác khác với clopidogrel và ASA:
Hơn 30.000 bệnh nhân tham gia vào thử nghiệm lâm sàng với clopidogrel cộng với ASA ở liều duy trì thấp hơn hoặc bằng 325 mg và được sử dụng đồng thời với các thuốc bao gồm thuốc lợi tiểu, thuốc chẹn beta, thuốc ức chế men chuyển, thuốc đối kháng canxi, thuốc giảm cholesterol, thuốc giãn mạch vành, thuốc điều trị đái tháo đường (bao gồm insulin), thuốc chống động kinh và thuốc đối kháng GPIIb/IIIa không có bằng chứng về tương tác bất lợi có ý nghĩa lâm sàng.
Ngoài các thông tin tương tác thuốc cụ thể được mô tả ở trên, nghiên cứu tương tác của clopidogrel với aspirin và một số sản phẩm thuốc thông thường quản lý ở những bệnh nhân bị bệnh xơ vữa động mạch chưa được thực hiện.
Tác dụng không mong muốn của thuốc (ADR):
Thường gặp, ADR >1/100
Huyết học: Chảy máu, chảy máu có thể xảy ra dưới dạng chảy máu trong dạ dày hoặc trong ruột, bầm máu, tụ máu (xuất huyết khác thường hoặc bầm máu dưới da), chảy máu cam, tiểu ra máu. Trong một số ít trường hợp, chảy máu trong mắt, trong sọ, hoặc trong khớp cũng đã được báo cáo.
Tiêu hoá: Tiêu chảy, buồn nôn, nôn, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày – ruột.
Hệ thần kinh trung ương: Mệt mỏi.
Da: Ban, mày đay.
Khác: Sốc phản vệ.
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100
Thần kinh trung ương: Đau đầu, bồn chồn, cáu gắt, chóng mặt.
Tiêu hoá: Ói mửa, buồn nôn, táo bón, đầy hơi trong dạ dày hoặc trong ruột.
Gan: Độc hại gan.
Huyết học: Giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, thời gian chảy máu kéo dài.
Hô hấp: Co thắt phế quản.
Hiếm gặp, ADR < 1/1000
Tiêu hoá: Đau bụng.
Thần kinh trung ương: Chóng mặt.
Da: Da nổi bọng nước, dị ứng da.
Cơ quan khác: Phản ứng dị ứng toàn thân, sưng miệng, viêm miệng, giảm huyết áp, lơ mơ, ảo giác, đau cơ, thay đổi vị giác.
Tác dụng không rõ tần suất:
Thủng ổ loét, ù tai, mất thính lực, phản ứng dị ứng đột ngột đe doạ tính mạng, bệnh thận, hạ đường huyết, gút.
Thông báo cho bác sĩ những tác dụng không mong muốn khi sử dụng thuốc.
Quá liều và cách xử trí:
Không có thông tin quá liều đối với PLAVI-AS.
Quá liều clopidogrel:
Quá liều do dùng clopidogrel có thể gây kéo dài thời gian chảy máu và dẫn đến biến chứng xuất huyết. Nếu có xuất huyết, nên áp dụng các liệu pháp điều trị thích hợp.
Không có thuốc giải độc hoạt tính của clopidogrel. Nếu cần phải nhanh chóng điều chỉnh hiện tượng kéo dài thời gian chảy máu, truyền tiểu cầu có thể làm mất tác dụng của clopidogrel.
Quá liều aspirin:
Các triệu chứng có liên quan đến nhiễm độc ở mức trung bình: Chóng mặt, nhức đầu, ù tai, nhầm lẫn và các triệu chứng tiêu hóa (buồn nôn, nôn, đau dạ dày).
Với nhiễm độc nặng, rối loạn nghiêm trọng trạng thái cân bằng acid-bazơ. Ban đầu nhiễm kiềm hô hấp, sau đó nhiễm toan hô hấp dẫn đến ức chế trung tâm hô hấp. Nhiễm toan chuyển hóa cũng xảy ra do sự có mặt của salicylat. Trẻ em, trẻ sơ sinh và trẻ mới biết đi thường chỉ được nhìn thấy ở giai đoạn nhiễm độc muộn, thường sẽ đến giai đoạn nhiễm toan.
Các triệu chứng sau đây cũng có thể phát sinh: Tăng thân nhiệt và ra mồ hôi, dẫn đến mất nước, bồn chồn, co giật, ảo giác và hạ đường huyết. Suy nhược hệ thống thần kinh có thể dẫn đến hôn mê, trụy tim mạch và ngừng hô hấp. Liều gây chết người của ASA là 25-30 g. Nồng độ salicylat huyết tương >300 mg/l (1,67mmol/l) gợi ý nhiễm độc.
Phù phổi không do tim mạch có thể xảy ra khi dùng quá liều ASA cấp tính và mãn tính.
Nếu một liều độc hại đã được uống thì cần phải nhập viện. Với nhiễm độc vừa thì có thể gây nôn; Nếu điều này thất bại thì chỉ định rửa dạ dày. Than hoạt tính và natri sulfat được dùng sau đó. Kiềm hóa nước tiểu (250 mmol natri bicarbonat trong 3 giờ) theo dõi pH nước tiểu. Với nhiễm độc nặng thì điều trị bằng chạy thận nhân tạo. Điều trị các triệu chứng khác có dấu hiệu nhiễm độc.
Nếu có bất cứ triệu chứng quá liều nào liên quan đến PLAVI-AS thì ngưng dùng thuốc ngay và thông báo ngay cho bác sỹ.
Đặc tính dược lực học:
Aspirin
Aspirin ức chế không thuận nghịch cyclooxygenase, do đó ức chế tổng hợp prostaglandin. Các tế bào có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới sẽ có thể tiếp tục tổng hợp prostaglandin, sau khi nồng độ acid salicylic giảm. Aspirin làm thay đổi cân bằng giữa TXA2 (thromboxan A2, chất thúc đẩy kết tập tiểu cầu) và PGI2 (Prostaglandin, chất ức chế kết tập tiểu cầu). Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới, do đó cyclooxygenase bị ức chế không thuận nghịch cho tới khi tiểu cầu mới được tạo thành, nên làm giảm tổng hợp cả thromboxan A2 ở tiểu cầu và PGI2 ở nội mô mạch máu. Như vậy aspirin ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, cho tới khi tiểu cầu mới được tạo thành.
Aspirin còn ức chế sản sinh prostaglandin ở thận. Sự sản sinh prostaglandin ở thận ít quan trọng về mặt sinh lý với người bệnh có thận bình thường, nhưng có vai trò rất quan trọng trong duy trì lưu thông máu qua thận ở người suy thận mạn tính, suy tim, suy gan, hoặc có rối loạn về thể tích huyết tương. Ở những người bệnh này, tác dụng ức chế tổng hợp prostaglandin ở thận của aspirin có thể dẫn đến suy thận cấp tính, giữ nước và suy tim cấp tính.
Clopidogrel
Clopidogrel là một tiền chất, một trong những chất chuyển hoá của nó là chất ức chế kết tập tiểu cầu. Clopidogrel phải được các enzym CYP450 chuyển hoá để tạo thành chất chuyển hoá có hoạt tính ức chế sự kết tập tiểu cầu. Chất chuyển hoá có hoạt tính của clopidogrel ức chế chọn lọc sự kết gắn của adenosine diphosphat (ADP) với thụ thể P2Y12 của nó trên tiểu cầu và qua đó ức chế sự hoạt hoá phức hợp glycoprotein GPIIb/IIIa qua trung gian ADP, nhờ vậy ức chế sự kết tập tiểu cầu. Vì sự kết gắn không thể đảo ngược được, nên những tiểu cầu này bị ảnh hưởng trong cả quãng đời còn lại của chúng (khoảng 7 – 10 ngày) và sự hồi phục chức năng tiểu cầu bình thường xảy ra ở một tốc độ phù hợp với sự chu chuyển tiểu cầu. Sự kết tập tiểu cầu do các chất chủ vận không phải ADP gây ra cũng bị ức chế bởi tác dụng chẹn sự khuếch đại hoạt tính tiểu cầu do ADP được phóng thích gây ra.
Vì chất chuyển hoá có hoạt tính được hình thành bởi các enzym CYP450, mà một số trong đó có hoạt tính đa hình hoặc là đối tượng bị ức chế bởi các thuốc khác, nên không phải bệnh nhân nào cũng có sự ức chế tiểu cầu đầy đủ.
Sự ức chế tiểu cầu phụ thuộc liều có thể xảy ra sau 2 giờ uống thuốc. Liều 75 mg/ngày, lặp lại nhiều lần gây nên sự ức chế rõ rệt đối với sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra từ ngày đầu tiên, tác dụng này tăng dần và đạt trạng thái ổn định trong khoảng từ ngày 3 đến ngày 7. Ở trạng thái ổn định, mức ức chế trung bình được nhận thấy với liều 75 mg/ngày vào khoảng 40% đến 60%.
Sự kết tập tiểu cầu và thời gian chảy máu dần dần trở về trị số ban đầu trong vòng 5 ngày sau khi ngưng điều trị.
Đặc tính dược động học:
Clopidogrel
Hấp thu: Sau các liều uống duy nhất và lặp lại 75 mg/ngày, clopidogrel được hấp thu nhanh. Nồng độ đỉnh trung bình trong huyết tương của clopidogrel không biến đổi (khoảng 2,2 – 2,5 ng/ml sau khi uống một liều duy nhất 75 mg) xảy ra khoảng 45 phút sau khi uống. Tỉ lệ hấp thu ít nhất là 50%, dựa trên sự bài tiết các chất chuyển hoá của clopidogrel trong nước tiểu.
Phân bố: Clopidogrel và chất chuyển hoá chính trong máu (không có hoạt tính) gắn kết in vitro có thể đảo ngược được với protein huyết tương người (theo thứ tự là 98% và 94%). Sự kết gắn không bão hoà in vitro xảy ra với một phổ nồng độ rộng.
Chuyển hoá: Clopidogrel được chuyển hoá rộng rãi ở gan. In vitro và in vivo, clopidogrel được chuyển hoá theo hai đường chuyển hoá chính: Một đường qua trung gian các esterase và dẫn đến sự thuỷ giải thành dẫn chất acid carboxylic không có hoạt tính (85% lượng chất chuyển hoá trong máu), và một đường qua trung gian nhiều cytochrome P450. Clopidogrel được chuyển hoá lần đầu thành chất chuyển hoá trung gian 2-oxo-clopidogrel. Sự chuyển hoá tiếp theo của chất chuyển hoá trung gian 2-oxo-clopidogrel dẫn đến sự hình thành chất chuyển hoá có hoạt tính, một dẫn chất thiol của clopidogrel. In vitro, đường chuyển hoá này là qua trung gian CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 và CYP2B6. Chất chuyển hoá thiol có hoạt tính, đã được phân lập in vitro, nhanh chóng kết gắn không đảo ngược được với các thụ thể tiểu cầu, qua đó ức chế sự kết tập tiểu cầu.
Thải trừ: Trên người, sau khi uống một liều clopidogrel được đánh dấu với 14C, khoảng 50% được bài tiết trong nước tiểu và khoảng 46% được bài tiết trong phân trong khoảng thời gian 120 giờ sau khi uống. Sau khi uống một liều duy nhất 75 mg, clopidogrel có thời gian bán huỷ khoảng 6 giờ. Thời gian bán thải của chất chuyển hoá chính trong máu (không có hoạt tính) là 8 giờ sau khi dùng liều duy nhất và liều lặp lại.
Các quần thể đặc biệt:
Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel không được biết rõ ở những quần thể đặc biệt này.
Suy thận: Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg mỗi ngày trên các đối tượng suy thận nặng (độ thanh thải creatinin 5-15 ml/phút), tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra thấp hơn (25%) so với các đối tượng khỏe mạnh, tuy nhiên, sự kéo dài thời gian chảy máu tương tự như đã thấy trên người khỏe mạnh được dùng 75 mg clopidogrel mỗi ngày. Ngoài ra, sự dung nạp lâm sàng trên tất cả các bệnh nhân đều tốt.
Suy gan: Sau những liều clopidogrel lặp lại 75 mg mỗi ngày trong 10 ngày ở bệnh nhân suy gan nặng, tác dụng ức chế sự kết tập tiểu cầu do ADP gây ra tương tự như đã thấy trên các đối tượng khỏe mạnh. Tác dụng kéo dài thời gian chảy máu cũng tương tự nhau giữa hai nhóm.
Chủng tộc: Tỉ lệ lưu hành của các allen CYP2C19 gây nên sự chuyển hóa trung gian và kém của CYP2C19 khác nhau tùy theo chủng tộc (xem Dược di truyền). Trong y văn, chỉ có những số liệu hạn chế trên các quần thể người châu Á để đánh giá ý nghĩa lâm sàng của việc xác định kiểu gen của CYP này trên các tai biến kết cục lâm sàng.
Dược di truyền:
Clopidogrel được hoạt hóa bởi nhiều men CYP450 đa hình. CYP2C19 tham gia vào sự hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính lẫn chất chuyển hóa trung gian 2-oxo-clopidogrel. Dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel và các tác dụng kháng tiểu cầu được đo bằng thử nghiệm kết tập tiểu cầu ex vivo, khác nhau tùy kiểu gen CYP2C19.
Allen CYP2C19*1 tương ứng sự chuyển hóa chức năng trọn vẹn trong khi các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 tương ứng với một sự giảm sút chuyển hóa. Các allen CYP2C19*2 và CYP2C19*3 chiếm 5% số allen giảm chức năng ở người da trắng và 99% ở người châu Á. Các allen khác kết hợp với giảm chuyển hóa bao gồm CYP2C19*4, *5, *6, *7, và *8, nhưng những allen này ít phổ biến trong dân số chung.
Cho đến nay tác động của kiểu gen CYP2C19 trên dược động học của chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel đã được đánh giá trên 227 đối tượng trong 7 nghiên cứu đã báo cáo. Giảm chuyển hóa của CYP2C19 trên những người có kiểu gen chuyển hóa trung gian và kém làm giảm 30-50% Cmax và AUC của chất chuyển hóa có hoạt tính sau các liều tải 300 hoặc 600 mg và liều duy trì 75 mg. Sự phơi nhiễm thấp hơn với chất chuyển hóa có hoạt tính dẫn tới sự ức chế tiểu cầu kém hơn hoặc phản ứng tồn dư của tiểu cầu cao hơn. Cho đến nay, giảm đáp ứng kháng tiểu cầu với clopidogrel đã được mô tả ở những người có kiểu gen chuyển hóa trung gian và kém trong 21 nghiên cứu đã được báo cáo gồm 4.520 đối tượng. Sự khác biệt tương đối về đáp ứng kháng tiểu cầu giữa các nhóm kiểu gen thay đổi khác nhau giữa các nghiên cứu, tùy thuộc vào phương pháp được dùng để đánh giá đáp ứng, nhưng thường là lớn hơn 30%.
Sự kết hợp giữa kiểu gen CYP2C19 và kết quả điều trị clopidogrel đã được đánh giá trong 2 phân tích thử nghiệm lâm sàng hậu nghiệm (các nghiên cứu phụ của CLARITY[n=465] và TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) và 5 nghiên cứu thuần tập (tổng số n=6.489). Trong nghiên cứu CLARITY và một trong những nghiên cứu thuần tập (n=765; Trenk), tỉ lệ biến cố tim mạch không khác nhau có ý nghĩa theo kiểu gen. Trong nghiên cứu TRITON-TIMI 38 và 2 nghiên cứu thuần tập (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti), bệnh nhân có kiểu gen giảm chuyển hóa (gộp chung kiểu trung gian và kém) có tỉ lệ biến cố tim mạch (chết, nhồi máu cơ tim, và đột quỵ) hoặc huyết khối trong stent cao hơn so với người có kiểu gen chuyển hóa rộng rãi. Trong nghiên cứu thuần tập thứ năm (n=2.208; Simon), tăng tỉ lệ tai biến chỉ được nhận thấy trên người có kiểu gen chuyển hóa kém.
Xét nghiệm dược di truyền có thể nhận diện các kiểu gen kết hợp với tính biến thiên trong hoạt tính CYP2C19.
Có thể có những biến thể di truyền của các men CYP450 khác có ảnh hưởng trên khả năng hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính của clopidogrel.
Aspirin
Hấp thu: Sau khi hấp thu, aspirin trong PLAVI-AS được thủy giải thành acid salicylic và đạt đến nồng độ đỉnh trong huyết tương trong vòng 1 giờ sau khi uống, nồng độ aspirin trong huyết tương cơ bản không còn phát hiện được sau khi uống thuốc 1,5 – 3 giờ.
Phân bố: Aspirin ít gắn với protein huyết tương và có thể tích phân bố biểu kiến (10 l). Chất chuyển hoá của nó, acid salicylic, có tỉ lệ kết gắn cao với protein huyết tương, nhưng sự kết gắn lại lệ thuộc nồng độ (không tuyến tính). Ở nồng độ thấp (<100 microgram/ml), khoảng 90% lượng acid salicylic gắn với albumin. Acid salicylic được phân bố rộng rãi đến tất cả các mô và dịch cơ thể, bao gồm hệ thần kinh trung ương, sữa mẹ, và các mô bào thai.
Chuyển hoá và thải trừ: Aspirin trong PLAVI-AS được thuỷ giải nhanh chóng trong huyết tương thành acid salicylic, với thời gian bán huỷ từ 0,3 đến 0,4 giờ đối với các liều aspirin từ 75 đến 100 mg. Acid salicylic chủ yếu được phản ứng kết hợp ở gan để tạo thành acid salicylunic, một phenol glucuronid, một acid salicylic glucuronid, và một chất chuyển hoá thứ yếu. Đào thải qua thận chủ yếu dưới dạng acid salicylic tự do và các chất chuyển hoá liên hợp.
Tiêu chuẩn:
Tiêu chuẩn cơ sở.
Qui cách:
Vỉ 10 viên. Hộp 3 vỉ; 5 vỉ; 10 vỉ.
Hạn dùng:
36 tháng kể từ ngày sản xuất.
Bảo quản:
Bảo quản thuốc ở nơi khô thoáng, nhiệt độ dưới 300C, tránh ánh sáng.
Nhà sản xuất:
CÔNG TY CỔ PHẦN US PHARMA USA
Địa chỉ : Lô B1- 10, Đường D2, KCN Tây Bắc Củ Chi, ấp Bàu Tre 2, xã Tân An Hội, huyện Củ Chi, TP.Hồ Chí Minh, Việt Nam.
Mọi thắc mắc và thông tin chi tiết, xin liên hệ về số điện thoại 028 37908860